Podľa článku:
Chlorochín je malarická droga, ktorá bola prvýkrát objavená v roku 1934. Na zvládnutie malárie sa stále používa, aj keď najbežnejšie druhy organizmov spôsobujúcich maláriu sú voči nej dlho rezistentné. Hydroxychlorochín (Plaquenil) má tiež antimalarickú aktivitu, ale oveľa častejšie sa používa na liečbu určitých autoimunitných porúch, vrátane reumatoidnej artritídy a systémového lupus erythematosus. Oba tieto lieky štrukturálne súvisia s chinínom, slávnou „jezuitskou kôrou“ (Chinchona spp.), ktorá bola prvou účinnou liečbou malárie (a chemikáliou, ktorá dodáva Toniku jedinečnú chuť). Obidva farmaceutické výrobky už dávno nie sú chránené patentom, ako generiká sú široko dostupné. V závislosti od lokality, typická mesačná liečba hydroxychlorochínom, v rozvojových krajinách vyšla na asi 4,65 USD. Oba lieky sú na zozname základných liekov Svetovej zdravotníckej organizácie.
Všetky chinínové analógy majú potenciál vedľajších účinkov. Niektoré sú mierne (hnačky, nevoľnosť, hučanie v ušiach), iné môžu byť dosť závažné (zápal sietnice, anémia, srdcová nestabilita). Chlórochín a hydroxychlórochín sa prednostne zhromažďujú v pľúcach, čo pomáha zvyšovať potenciu pri menších dávkach. Časť rizika však spočíva v tom, že lieky sa tiež hromadia v bunkách s melanínom, medzi ktoré patria bunky kože a očí. Poškodenie očí môže predstavovať riziko pri vysokých dávkach alebo dlhodobom používaní ako liečba malárie alebo autoimunitných chorôb. Ľudia so srdcovými problémami môžu byť tiež viac ohrození nežiaducimi srdcovými reakciami. Pri súčasnom užívaní existuje tiež značné riziko interakcií s inými liekmi. Z tohto dôvodu sú chlorochín aj hydroxychlorochín dostupné iba na lekársky predpis.
Chlorochín a hydroxychlórochín majú rozsiahlu výskumnú základňu ako antivirotiká. Existujú dva známe mechanizmy, pomocou ktorých tieto drogy pôsobia antivírusovo.
Mechanizmus I: Alkalinizátor endozómov
Proces vstupu vírusu zahŕňa transport vírusového genómu, cez membrány hostiteľských buniek a následné uvoľnenie vírusového genómu do tela hostiteľskej bunky (cytoplazma). Obalené vírusy, ako je SARS-CoV-2, dodávajú svoje genómy do cytoplazmy hostiteľských buniek väzbou na povrchové molekuly na vonkajšej membráne senzitívnych buniek a spojením svojich vonkajších obalov, s membránami hostiteľských buniek.
To vedie k internalizácii vírusu do bublinkových (vezikulárnych) inklúzií známych ako endozómy.
Aby sa iniciovala replikácia, vírus vyžaduje, aby mal endozóm nízke (kyslé) pH. Obidve drogy majú slabú bázu (alkalické pH) a rýchlo sa vstrebávajú do endozómu, kde zvyšujú pH do bodu, kde nemôže dôjsť k vírusovej replikácii. Vírus preto nie je schopný uvoľniť svoj genetický materiál do bunky a replikovať sa .
Mechanizmus II: Transportér zinku
Minerál zinku sa podieľa na mnohých rozdielnych bunkových procesoch a ukázal sa ako zásadný pre správne zloženie proteínov, aktivitu rôznych bunkových enzýmov a väčšinu genetických transkripčných faktorov. V roztokoch, ako je voda, zinok existuje vo svojej iónovej forme (Zn2 +), kde sa dva jeho elektróny strácajú, aby vytvorili ión Zn2 +. Tento iónový aspekt robí zinok tak zaujímavým z antivírusového hľadiska.
Je ironické, že hoci zinok plní toľko kritických funkcií, bunka nemá veľký záujem o akumuláciu jeho vysokej hladiny.
Intracelulárna koncentrácia voľného Zn2 + je udržiavaná na relatívne nízkej úrovni metalotioneínmi, malými molekulami, ktoré viažu kovy ako zinok, meď a iné ťažké kovy. Bunka agresívne tlmí Zn2 +, pretože pri zvýšených koncentráciách môže slúžiť ako intracelulárna signálna molekula a spúšťať bunkovú samovraždu (apoptózu) alebo dokonca blokovať syntézu proteínov. Ak to nebolo dosť odradzujúce, samotná bunková membrána má tendenciu odpudzovať ióny zinku od väzby, a to rovnakým spôsobom, akoby sa dva magnety navzájom odpudzovali, keď sa rovnaké póly priblížia k sebe.
Zinok je jednoznačne antivírusový minerál. Vysoké intracelulárne koncentrácie inhibujú replikáciu vírusov typu RNA, ako je SARS-CoV-2. Zinok to robí blokovaním RNA-dependentnej RNA polymerázy (RdRp), základného enzýmu ich multiproteínovej replikačnej a transkripčnej komplexy, ktorý je rozhodujúci pre kopírovanie vírusovej RNA.
To je tá hádanka. Vo vysokých koncentráciách môže zinok blokovať reprodukciu koronavírusov, ale bunka zvyčajne nie je ochotná tolerovať vysoké hladiny zinku, kvôli obave o svoju ďalšiu akcieschopnosť.
Vstup ionoforov zinku.
Našťastie existujú molekuly, ktoré môžu pôsobiť ako sprostredkovatelia a zvyšovať vstup zinku do bunky. Tieto látky sú známe ako zinočnaté ionofory a tu sa ich vyplatí: okrem účinkov na pH endozómu sa preukázalo, že chlorochín je aj zinočnatý ionofor.
Príbeh však obsahuje ešte oveľa viac. Okrem chlorochínu sú nutraceutiká Kvercetín (bioflavonoid) a epigalokatechín-galát (polyfenol zeleného čaju) tiež zinočnaté ionofory. Quercetin plus zinok sa v klinických skúškach na ľuďoch s liečbou Covid-19 testuje ako antivírusový. Kombinácia už prešla testami na zvieratách na použitie proti ebole a SARS-CoV1 a bola schválená FDA pre klinické testy na ľuďoch. V súčasnosti prebiehajú plány na rozsiahle testovanie v Číne pre pacientov s Covid-19.
Zdá sa, že antiparazitárne liečivo ivermektín má ionoforovú aktivitu, rovnako ako antioxidant resveratol.
Vloženie zinku do bunky samozrejme závisí od dostatočnej hladiny zinku mimo bunky. U väčšiny z nás to zvyčajne nie je problém. Absorpcia zinku sa však líši podľa jednotlivca. Fyziologické stresové faktory, ako sú infekcie a zápaly, majú tendenciu dosť rýchlo vyčerpávať zinok. Našťastie väčšina z nemocníc, ktoré empiricky predpisujú chlorochín, kvôli aktivite Covid-19, tiež dopĺňa zinok.
