Osteoartróza (OA) je najbežnejším ochorením kĺbov na celom svete a hlavnou príčinou zdravotného postihnutia. Charakterizovaná degradáciou kĺbových chrupaviek, synoviálnym zápalom a zmenami v periartikulárnej a subchondrálnej kosti môže mať OA negatívny vplyv na fyzickú a duševnú pohodu jednotlivca. Posledné štúdie popisujú niekoľko kritických signálnych dráh ako kľúčových regulátorov a aktivátorov bunkových a molekulárnych procesov počas vývoja OA. Signalizácia Wnt je jednou z takých dráh, ktorej signálne molekuly a regulátory sa preukázali abnormálne aktivované alebo potlačené. Agonisty a antagonisty týchto molekúl sú potenciálnymi kandidátmi na liečbu OA. Je pozoruhodné, že nedávna klinická štúdia fázy I (NCT02095548) preukázala potenciál SM04690, malomolekulového inhibítora signálnej dráhy Wnt, ako liek na liečbu osteoartrózy modifikujúci ochorenie (DMOAD). Táto recenzia sumarizuje úlohu a mechanizmus signalizácie Wnt a príbuzných molekúl pri regulácii progresie OA s cieľom urýchliť preklad týchto dôkazov do vývoja stratégií liečby OA, najmä s ohľadom na potenciálne aplikácie molekúl zameraných na signálnu cestu Wnt. .

Osteoartritída (OA) je degeneratívne ochorenie kĺbov, ktoré sa typicky vyznačuje degeneráciou kĺbových chrupaviek, abnormálnou prestavbou kostí s tvorbou osteofytov a subchondrálnou sklerózou kostí a fibrózou a hyperpláziou synoviálnej membrány [ 1 ]. Svetová zdravotnícka organizácia odhaduje globálne, že približne 10% mužov a 18% žien vo veku> 60 rokov má symptomatické OA, z ktorých 80% trpí pohybovými obmedzeniami [ 2]. Aj keď sú známe rôzne rizikové faktory, ako je vek, obezita, trauma kĺbov, zmenená biomechanika a vývojové choroby, presná patogenéza OA zostáva neznáma. Nedostatok účinných liečebných stratégií pre tento bežný chronický stav skutočne zdôrazňuje skutočnosť, že patologický mechanizmus OA nie je ani zďaleka úplne objasnený. V priebehu posledných niekoľkých rokov sa liečba a metódy na oddialenie alebo prevenciu degenerácie kĺbovej chrupavky vyvinuli z lepšieho pochopenia patogenézy OA. Hromadiace sa dôkazy, ktoré sa zameriavajú hlavne na interakcie medzi signálnymi dráhami zapojenými do OA, naznačujú dôležitú úlohu signalizácie Wnt v patogenéze OA. Preto sa signálna dráha Wnt považuje za potenciálny cieľ liečby OA.

Wnt je extracelulárne vylučovaný glykoproteín, ktorého signalizácia zahŕňa 19 génov Wnt a rôzne receptory Wnt, ktoré regulujú kanonické signálne dráhy závislé od p-katetínu a nekanonické signálne dráhy nezávislé od p-katetínu. Obidve následné cesty sú spojené s mnohými biologickými procesmi, ako je bunková proliferácia, diferenciácia, polarizácia a určovanie osudu počas embryogenézy a neskorých štádií vývoja [ 3 ]; ako aj výskyt a vývoj niektorých chorôb – napríklad zvyšovanie dôkazov o ich patologickej úlohe pri OA.

Pokiaľ ide o kanonickú signálnu dráhu Wnt závislú od β-katetínu, je v neprítomnosti proteínov Wnt β-katenín degradovaný v cytoplazme enzýmom glykogénsyntáza kináza 3β (GSK3β) v „deštrukčnom komplexe“, ktorý obsahuje Axin1 / Axin2 , adenomatózna polypóza coli (APC), Disheveled (Dvl) a kazeínkináza 1 (CK1) spôsobom závislým od fosforylácie [ 4 , 5]. Avšak po naviazaní signálnej molekuly Wnt na jej špecifický receptor bunkovej membrány vedie aktivácia proteínu Frizzled (Fzd) a proteínu spojeného s receptorom pomocného receptora s lipoproteínmi s nízkou hustotou (LRP5 / 6) k funkčnej signalizácii. Následná aktivácia Dvl vedie k disociácii multiproteínového komplexu, čo vedie k inaktivácii GSK3β. Nakoniec sa akumulovaný β-katenín v cytoplazme translokuje do jadra, pričom interaguje s väzobnými faktormi pre zosilnenie lymfoidných teliesok (LEF) a faktormi T-buniek (TCF), aby vyvolal transkripčnú aktiváciu cieľových génov [ 6 ].

Chrupavka

Hladiny proteínov Wnt3a a β-katenínu sa zvýšili a kolagén II sa znížil na potkaních modeloch normálnych OA vyvolaných cvičením a poškodených OA skupín vyvolaných cvičením [ 7 ]. Ďalšia štúdia preukázala, že aktivácia signalizácie β-katenínu v špecifických chondrocytoch dospelých myší viedla k vývoju fenotypu podobného OA [ 8 ]. Následne sa ukázalo, že transgénne myši s podmienenou aktiváciou signalizácie β-katenínu v bunkách exprimujúcich Col2a1 alebo Agc1 vykazujú závažnú degeneráciu chrupavky, subchondrálnu eróziu kostí a tvorbu osteofytov [ 9]. Podobne nadmerná aktivácia WNT po strate funkcie inhibítora WNT Frizzled-related protein FRZB (tiež nazývaný sekretovaný Frizzled-related protein 3, sFRP-3) mala za následok zvýšenú citlivosť na OA u ľudí [ 10 ] aj myší [ 11 ]. Naproti tomu inhibícia signalizácie β-katenínu v artikulárnych chondrocytoch viedla k deštrukcii kĺbovej chrupavky [ 12 ] a nadmerná supresia WNT v dôsledku expresie DKK1 závislej od tumor nekrotizujúceho faktora (TNF) pri zápalovej artritíde viedla k deštrukcii chrupavky a kostí [ 13 , 14 ]. U myší s deficitom Wnt16 sa vyvinula závažnejšia osteoartritída so zvýšenou apoptózou chondrocytov a zníženou expresiou lubricínu [ 15], chondroprotektívny prostriedok, ktorý chráni chondrocyt pred mechanickým poškodením.

Z hľadiska predchádzajúcich štúdií je mierna aktivita WNT nevyhnutná pre proliferáciu chondrocytov a pre udržanie ich typických vlastností [ 16 ]. Nadmerná aktivita však zvyšuje hypertrofiu chondrocytov a expresiu matrixových metaloproteináz degradujúcich chrupavku (MMP) [ 17 ], zatiaľ čo nadmerná supresia Wnt v normálnych chondrocytoch riadi fenotypy OA. Tieto objavy naznačujú, že pre homeostázu chrupavky je potrebná jemná rovnováha aktivity WNT, pretože represia aj konštitutívna aktivácia dráhy p-katenínu vedie k rozpadu chrupavky. Ďalej sa aktivita O mediátorov a následných efektorov signalizácie Wnt / β-katenínom v OA mení.

Proteín 1 indukovateľný signálnou cestou Wnt1 (WISP1), ktorý pozitívne riadi kanonickú signalizáciu Wnt a zhoršuje patológiu OA [ 18 ], je vlastnosťou experimentálnej aj ľudskej OA, ktorá indukuje niekoľko MMP, vrátane MMP-3 a MMP-13, ako je napr. rovnako ako agrekanázy ADAMTS-4 a ADAMTS-5 a je schopný vyvolať poškodenie kĺbovej chrupavky na modeloch OA [ 17 ].

Inhibičný faktor Wnt 1 (Wif-1) blokuje aktiváciu kanonickej signálnej dráhy Wnt závislú od Wnt3a v chondrogénnych bunkách [ 19 ]. Okrem toho môžu hladiny expresie WIF-1 v kĺbových chrupavkách negatívne súvisieť s progresívnym poškodením kĺbov u pacientov s OA kolena [ 20 ]. Weng a kol. demonštrovali asociáciu medzi upregulovanou expresiou Dickkopf 1 (Dkk1) v chrupke a zvýšeným vývojom OA, takže intraperitoneálne podávanie antisense oligonukleotidov Dkk1 zlepšilo apoptózu chondrocytov a deštrukciu chrupavky [ 21 , 22]. Vyradenie FrzB, extracelulárneho antagonistu signalizácie Wnt, viedlo k zvýšenej expresii MMP a akumulácii p-katenínu v chondrocytoch stimulovaných interleukínom 1p (IL-lp), čím podporilo vývoj OA [ 23 ]. Okrem toho bola v niekoľkých štúdiách in vitro katabolická aktivita v chondrocytoch zvýšená nadmernou aktiváciou dráhy Wnt / β-katenínu deficitom sklerostínu (SOST) [ 24 , 25 , 26 ].

Fibulín-4, proteín extracelulárnej matrice (ECM), o ktorom sa uvádza, že je abnormálne zvýšený v ľudských chondrocytoch OA [ 27 ], zvyšoval expresiu β-katenínu a Wnt3a a znižoval aktiváciu GSK3β. Avšak Dkk1 zrušil účinok fibulínu-4 na diferenciáciu chondrocytov, čo naznačuje, že fibulín-4 aktivuje signalizáciu Wnt / β-katenín a zoslabuje expresiu produkcie ECM [Col2a1, Col10a1 a aggrecan (ACAN)] a diferenciáciu chondrocytov (Sox6, Sox9 a Runx2) potlačením Wnt inhibítora DKK1 [ 27 ].

Synovium

Počas experimentálnej OA sú v synoviu nadmerne exprimovaní rôzni členovia signálnej dráhy Wnt [ 28 ]. Zvýšená signalizácia Wnt (WNT8A a WNT16) v synovii môže skutočne účinne indukovať progresiu OA prostredníctvom zvýšenej produkcie MMP, ktoré sú hlavným proteínom podieľajúcim sa na deštrukcii chrupavky [ 29 ].

Subchondrálna kosť

Charakteristickými znakmi progresie OA sú abnormálna remodelácia subchondrálnej kosti a tvorba osteofytov [ 9 ]. U myší s OA sa kanonická dráha Wnt aktivovala hlavne v subchondrálnej kosti a tvorbou osteofytov [ 30 ]. Zaťaženie kolena obnovuje remodeláciu subchondrálnych kostí potlačením abnormálnej aktivity osteoklastov zvýšením expresie Wnt3a a znížením expresie NFATc1 (hlavný transkripčný faktor pre vývoj osteoklastov), ​​RANKL, TNF-α a katepsínu K v myšom modeli kolena OA [ 31 ]. Nízke hladiny sirtuínu 1 v subchondrálnych osteoblastoch ľudskej osteoartritídy vedú k zvýšeniu expresie SOST v mineralizácii potlačením aktivity Wnt / β-katenínu [ 32]. Inhibícia expresie SOST hrá komplikovanú úlohu v patologickej progresii OA podporou subchondrálnej sklerózy kostí, ale potenciálne inhibuje proteolýzu chrupavky [ 33 ]. Bouaziz a kol. ukázali, že myši s knockoutom SOST s destabilizáciou mediálneho menisku (DMM) mali vysoké skóre OA so zvýšenou expresiou agrekanáz a kolagénu typu X [ 34 ].

Na základe vyššie uvedených údajov navrhujeme, aby nadmerne aktivovaná kanonická signalizácia Wnt v chrupavkách, synoviách a subchondrálnych kostiach hrala pri vývoji OA rozhodujúcu úlohu, a to nezávislým aj interagujúcim spôsobom. V súlade s tým by sa mala zdôrazniť sieť sprostredkovaná signalizáciou Wnt, ktorá funkčne reguluje chondrocyty, synoviálne bunky a osteoblasty / osteoklasty, pretože mechanizmy, ktoré sú základom týchto udalostí, zostávajú nejasné. Miera, do akej tieto udalosti zdieľajú podobnosti alebo sa líšia, pokiaľ ide o signalizáciu, ešte nie je úplne vyriešená, rovnako ako interakcie medzi rôznymi populáciami buniek (obr.  1 ).

Kaskády signálnej transdukcie a bunková špecifická úloha kanonickej signálnej dráhy Wnt závislej od β-katetínu pri regulácii metabolizmu chondrocytov, synoviálnych buniek a osteoblastov, pričom sprostredkovávajú proces degradácie chrupavky, zápal synovia, ako aj abnormálne aktivovanú remodeláciu subchondrálnej kosti vo vývoji OA. . Udalosti vyvolané angonistom antagonistu / inhibítora zameraným na Wnt alebo ß-katenín

Obrázok v plnej veľkosti

Kľúčové molekuly a kaskády v nekanonickej signálnej dráhe Wnt boli už skôr zhrnuté [ 35 , 36 ]. Stručne povedané, nekanonická signálna transdukcia Wnt, ktorá je prevažne aktivovaná Wnt5a, je klasifikovaná do dráh Wnt / Ca ²⁺ a do roviny polárnej bunky (PCP). Prostredníctvom aktivácie vápnikovej signalizácie fosfolipázou C / proteínkinázou C (PKC) / Ca ²⁺ a proteázovou kinázou II citlivou na kalmodulín (CaMKII) sa Wnt / Ca ²⁺Dráha / CaMKII aktivuje nukleárny faktor transkripčného faktora spojený s T bunkami (NFAT) na reguláciu cytoskeletálnych prešmykov, adhézie buniek a migrácie. V dráhe PCP sa Wnt viaže na receptory Fzd, čo aktivuje Dvl na spustenie signalizácie kinázy asociovanej s Rho / Rho a N-terminálnej kinázy Rac / c-Jun (JNK) a polymerizáciu aktínu v stimulovaných bunkách. Tieto komplexné signalizačné deje sú integrované na sprostredkovanie cytoskeletálnych zmien, polarizácie buniek a motility počas gastrulácie. Posledné dôkazy navyše podporujú účasť Wnt5a na zápalových reakciách, vrodenej imunite [ 37 , 38 ] a najmä na vývoji OA.

Chrupavka

Výrazy Wnt5a v kĺbovej chrupke pozitívne korelovali s progresívnym poškodením OA kĺbov kolena [ 39 ]. Okrem toho aktivácia dráhy Wnt5a / CaMKII koreluje s vývojom OA podporou mobilizácie vápnika a fosforylácie CaMKII u ľudských aj zvieracích modelov, zatiaľ čo blokáda CaMKII zachránila stratu fenotypu chondrocytov indukovanú Wnt5a v artikulárnych chondrocytoch [ 40]. Podobne bol Wnt5A významne upregulovaný v kondylárnej chrupke potkanov v modeli podobnom OA skorého temporomandibulárneho kĺbu (TMJ) a podieľal sa na expresii MMP indukovanej IL-lp v kondylárnych chondrocytoch TMJ. Aktivácia expresie Wnt5a bola uľahčená proliferácia kondylárnych chondrocytov, hypertrofia a migrácia, hoci regulovaná ako expresia, tak transkripčná aktivita c-Myc a cyklínD, a tým inhibovala expresiu COL2A1, ACAN a podporovala expresiu MMP13 v kondylárnej chrupke skorej TMJ-OA potkana [ 41 ]. Blokáda dráhy JNK zhoršila účinky Wnt5a na chondrocyty. Yang a kol. hlásil zvýšenú expresiu Col2a1, priameho transkripčného cieľa Sox9 (transkripčný faktor boxu HMG), vo Wnt5a ^{– / –}a myši Col2a1-Wnt5b, ale znížila expresiu u transgénnych myší Col2a1-Wnt5a; preto je možné, že Wnt5a čiastočne podporuje hypertrofiu chondrocytov znížením transkripčnej aktivity Sox9 [ 42 ].

Štúdia in vitro zistila, že Wnt5a redukoval ACAN a zároveň podporoval expresiu MMP1 a MMP13 aktiváciou nezávislej signalizácie β-katenínu vrátane JNK a CaMKII v ľudskej OA chrupke [ 43 ]. Upravené médium z buniek exprimujúcich Wnt5a inhibovalo expresiu kolagénu typu II, zatiaľ čo potlačenie Wnt5a malou interferujúcou RNA (siRNA) blokovalo tento inhibičný účinok; na rozdiel od toho Wnt11 podporoval expresiu kolagénu typu II. Protichodné účinky Wnt5a a Wnt11 boli blokované inhibítormi JNK a PKC [ 26 ]. Tieto výsledky tiež naznačujú odlišné alebo dokonca protichodné úlohy pre Wnt5a za normálnych podmienok a progresiu OA.

Exozómy, malé extracelulárne mikrovezikuly endozomálneho pôvodu, získavajú čoraz väčšie uznanie za svoju dôležitú úlohu pri sprostredkovaní komunikácie medzi bunkami [ 44 ]. Expresomálne mezenchymálne kmeňové bunky odvodené (MSC) -miR-92a-3p-Exos inhibovali progresiu skorého OA a zabránili vážnemu poškodeniu kĺbovej chrupavky kolena downreguláciou expresie WNT5A na podporu expresie Sox9 a zvýšenú expresiu agrekánu, COMP a COL2A1 v chondrocytoch [ 45 ].

Dohromady to znamená, že aktivácia nekanonickej signálnej dráhy Wnt, predovšetkým Wnt5a, vzhľadom na nedávne údaje, pravdepodobne zvyšuje degradáciu chrupavky stimuláciou katabolického metabolizmu chrupavky zvýšením regulácie expresie MMP a znížením produkcie kolagénu typu II. Mechanizmy, ktoré sú základom tohto procesu, zahŕňajú interakcie medzi Wnt5a / CaMKII a kľúčovými molekulami zo signálnych dráh vrátane JNK, c-Myc, cyklínu D1 a Sox9.

Synovium

Pokiaľ ide o synovium, Lambert et al. porovnal vzory génovej expresie synoviálnych buniek zo zapálených a normálnych / reaktívnych oblastí synoviálnej membrány získaných od toho istého pacienta s OA; Identifikovaných bolo 896 rôzne exprimovaných génov, z ktorých Wnt5a a LRP5 boli nadregulované [ 46 ]. V izolovaných synoviocytoch podobných fibroblastom podobných OA kombinácia TNF-a a IL-17A zvyšovala mineralizáciu matrice, aktivitu alkalickej fosfatázy (ALP) a expresiu Wnt5a, kostného morfogénneho proteínu 2 (BMP2) a Runx2, čo naznačuje osteogénnu diferenciáciu. Hladiny Wnt5a sa zvýšili po stimulácii samotným TNF-a alebo v kombinácii s IL-17A [ 47]. Tieto obmedzené údaje naznačujú správne zapojenie expresie Wnt5a do synoviálnych buniek do vývoja OA, aj keď je potrebná ďalšia štúdia na odhalenie presných úloh a mechanizmov synoviálnej nekanonickej signalizácie Wnt vo vývoji OA.

Subchondrálna kosť

Ako dominantné bunky v remodelácii kostí sú Wnt5a funkčne regulované osteoblasty a osteoklasty [ 48 ]. Bunky špecifické pre knock-out myši Wnt5a pre knock-out (Wnt5a-cKO) vykazujúce nízku kvalitu kostí a zníženú tvorbu kostí [ 49 ]. Podobne kalvariálne bunky podobné osteoblastom izolované z Wnt5a ^{– / –} myší vykazovali narušenú mineralizáciu aj pri liečbe BMP2 [ 50 ]. Tieto objavy naznačujú, že Wnt5a odvodený z buniek línie osteoblastov je pre osteogenizáciu rozhodujúci [ 50]. Osteoblasty zozbierané z OA kĺbov vykazovali v porovnaní s normálnymi osteoblastmi zvýšenú expresiu nekanonického ligandu Wnt5a, aktivitu ALP a uvoľňovanie osteokalcínu (OC). Wnt5a stimulovala fosforyláciu JNK aj PKC, ako aj aktivitu NFAT a transkripčných faktorov aktivačného proteínu 1 (AP-1), tiež inhibovala expresiu Wnt5a a čiastočne korigovala abnormálnu mineralizáciu, sekréciu OC a aktivitu ALP OA osteoblastov [ 51 ]. Zvýšená expresia génov Cxcl12 a Rankl indukovaná signálnymi dráhami JNK a Ca ²⁺ / NFAT viedla k aktivácii diferenciácie osteoklastov a zvýšenému obratu subchondrálnych kostí [ 52 ].

Spoločne tieto údaje naznačujú signalizáciu Wnt5a a jej následné kaskády môžu viesť k abnormálnej rovnováhe medzi osteoblastmi a osteoklastmi, čo môže zvýšiť remodeláciu subchondrálnych kostí a podieľať sa na nadmernej mineralizácii alebo dokonca na tvorbe osteofytov. Bunkovo ​​špecifická modulácia expresie Wnt5a a jej receptora v osteoblastoch alebo osteoklastoch by poskytla priamy dôkaz na objasnenie presnej úlohy tejto signálnej dráhy v OA (obr.  2 ).

Signalizačné transdukčné kaskády a bunkovo ​​špecifická úloha nekanonickej Wnt signalizácie, prevažne aktivovanej wnt5a, pri regulácii chondrocytov, synoviálnych buniek, osteoblastov a metabolizmu osteoklastov, vrátane sprostredkovaného katabolizmu chondrocytov stimulovaného IL-1 beta, synovia indukovaného TNF-alfa a IL-17A. zápal, ako aj abnormálna mineralizácia osteoblastov a diferenciácia osteoklastov, sľubuje sa účasť všetkých týchto procesov na vývoji OA

Obrázok v plnej veľkosti

Pokiaľ ide o mechanizmy, ktorými sa signálna dráha Wnt zúčastňuje na vývoji OA, série hĺbkových štúdií naznačili, že patogenéza OA je aspoň čiastočne výsledkom interakcií medzi Wnt a viacerými signálnymi dráhami. V normálnych chondrocytoch je na udržanie normálneho fenotypu potrebná sieť tvorená signálnymi dráhami ako Wnt, BMP, Hedgehog atď. [ 53 ]. Na základe nedávnej literatúry sú signálne dráhy vrátane Wnt, BMP / transformujúci rastový faktor β (TGF-β), paratyroidný hormón (PTH), Ježek, Notch, hypoxiou indukovateľný faktor (HIF) a Hippo signalizácia abnormálna aktivita [ 54 ] a interakcie spolu. Táto sieť je teda rozhodujúcim účastníkom vývoja OA (obrázky 3 , 4a 5 )

Navrhovaný model úlohy kanonickej a nekanonickej signálnej cesty sprostredkovanej wnt, ktorá reguluje funkciu chondrocytov, aktiváciu signalizácie Wnt a ich interakciu medzi kanonickou a nekanonickou, alebo Hedgehog, MAPK, NF / κB, BMP / TGF-β / Smad a Signálne dráhy zárezu sú spojené s diferenciáciou chondrocytov, hypertrofiou, katabolizmom, anabolizmom a tým sa zhoršujú vo vývoji OA a sú označené farebnou čiarou alebo šípkami špecifickými pre jednotlivé udalosti.

Obrázok v plnej veľkosti

WISP stimuluje expresiu MMP v synoviu a chrupke inhibíciou signalizácie TGF-b / Smad 2/3 a aktiváciou akumulácie b-katenínu, ktorý slúži na zosilnenie synoviálneho zápalu.

Obrázok v plnej veľkosti

Interakcia v rámci TGF-b / BMP, kanonická a nekanonická signálna dráha v osteoblastoch, okrem toho, že indukuje DKK2 inhibíciu kanonickej signálnej dráhy Wnt, signalizácia TGF-b / BMP tiež reguluje expresiu Wnt5a v osteoblastoch a následne stimulácia expresie mnohých génov zapojených do osteogenézy

Obrázok v plnej veľkosti

Nukleárny faktor-kappa B (NF-kB)

Signalizácia NF-kB je dôležitá pre niekoľko biologických a patologických procesov [ 55 ], ako je embryonálna imunita, apoptóza, angiogenéza, vývoj a proliferácia [ 56 ]. Kirsch a kol. preukázali, že nadmerná expresia anexínu A6 (člena vysoko konzervovanej rodiny anexínov proteínov viažucich sa na membránu závislých na Ca2 ⁺ ) s p65 mala za následok zvýšenú nukleárnu translokáciu a retenciu aktívneho komplexu p50 / p65 NF-kB, zatiaľ čo plazmatická membrána asociovaný AnxA6 interferoval s membránovou asociáciou Wnt signalosomového komplexu potrebného na aktiváciu signalizácie Wnt / β-katenín v degradácii ľudskej chrupavky počas OA patológie [ 57]. Podobne IL-1β stimuloval expresiu Wnt5a aktiváciou NF-kB a následnou nadmernou expresiou p65 v chondrocytoch, zatiaľ čo BAY11–7082, špecifický inhibítor IκBα-fosforylácie, zrušil indukciu Wnt5a IL-1β v deštrukcii chrupavky. artritídou [ 58 ]. Okrem toho Wnt5a účinkuje na zvýšenie diferenciácie chondrocytov v počiatočnom štádiu prostredníctvom CaMKII / NFAT závislej indukcie Sox9; na rozdiel od toho Wnt5a potláča hypertrofiu chondrocytov prostredníctvom NF-kB závislej inhibície expresie Runx2 [ 59 ]. To naznačuje dvojitú úlohu Wnt5a pri podpore včasnej diferenciácie chondrocytov v závislosti od štádia a pri potláčaní hypertrofie chondrocytov [ 59]. Signálne faktory teda môžu regulovať hypertrofiu a degeneráciu chondrocytov prostredníctvom interakcií medzi signálnymi dráhami Wnt a NF-kB.

Bmp / TGF-p

Presluchy medzi dráhami Wnt a BMP sa nielen podieľajú na hypertrofii chondrocytov a degradácii matrix, ale tiež stimulujú tvorbu kostí pomocou chondrogénnej alebo osteogénnej diferenciácie. In vitro je aktivácia signálnej dráhy Wnt / β-katenínu indukovaná BMP2 zvýšenou nukleárnou translokáciou β-katenínu a expresiou LRP-5 a že upregulácia LRP-5 indukovaná BMP-2 je sprostredkovaná väzbou Smad1 / 5/8 na LRP-. Promótor 5, viedol k expresii MMP a ADAMTS-5 a k hypertrofickému dozrievaniu chondrocytov stimuláciou expresie kolagénu X [ 60 ]. Okrem toho postupné zvyšovanie signalizácie WNT a BMP v kĺboch ​​s pribúdajúcim vekom môže prispieť k zvýšenému výskytu vývoja OA u starších pacientov s kĺbovými defektmi [ 61 ].

Nemoto a kol. preukázali asociáciu medzi BMP2 sprostredkovanou osteoblastickou diferenciáciou a zvýšenou expresiou Wnt5a a Ror2 in vivo a in vitro a tlmenie génovej expresie Wnt5a a Ror2 viedlo k potlačeniu expresie ALP a osteokalcínu (OCN) indukovanej BMP2, čo naznačuje, že Wnt5a a Ror2 signalizácia tvorí podstatnú zložku osteoplastickej diferenciácie sprostredkovanej BMP2 v Smad nezávislej dráhe [ 62 ]. V porovnaní s normálnymi osteoblastmi OA osteoblasty závislé od expresie TGF-β1 DKK2 (antagonisty signalizácie Wnt) zvýšili a znížili signálnu transdukciu Wnt / β-katenín, čo vedie k zvýšeniu pomeru COL1A1 ku COL1A2, ako aj k zníženiu v mineralizácii po stimulácii BMP-2 [ 63 ].

Predchádzajúce štúdie naznačujú, že dráha TGF-β / Smad hrá kritickú úlohu v regulácii hypertrofie a dozrievania kĺbových chondrocytov počas vývoja OA [ 64 , 65 , 66 ]. Nadmerná expresia WISP1 v synovii a chrupavke vedie k zvýšeniu MMP, ako sa zistí v podmienkach OA, môže ďalej zhoršiť patológiu OA znížením signalizácie TGF-β (Smad2 / 3) a mechanizmom pozitívnej spätnej väzby na kanonickú signalizáciu Wnt [ 67 ]. . Presluchy medzi β-katenínom a TGF-β boli hlásené pri hypertrofickej regulácii mezenchymálnych kmeňových buniek (MSC) [ 68]. Nepretržitá koaktivácia týchto dvoch signálnych dráh počas chondrogenézy MSC mala za následok zvýšenú sekréciu peptidu súvisiaceho s PTH (PTHrP) a expresiu cyklínu D1, čo môže mať úlohu v inhibícii hypertrofie chondrocytov potlačenou expresiou kolagénu typu X, RUNX2 a alkalická fosfatáza [ 68 ]. Interakcie medzi signalizáciou Wnt závislou na TGF-β a p-katetíne, ako aj rovnováha medzi týmito dvoma cestami, môžu skutočne hrať zásadnú úlohu pri regulácii vývoja aj údržby OA.

PTH

Je zaujímavé, že signalizácia Wnt / β-katenín reguluje iniciáciu hypertrofie chondrocytov antagonizáciou signalizácie PTHrP, zatiaľ čo nezávisle na signalizácii PTHrP riadi konečné dozrievanie hypertrofických chondrocytov [ 69 ]. Ma a kol. preukázali, že PTH (1–34) zvýšil expresiu mRNA a hladinu proteínov PTH1R a β-katenínu potlačením expresie SOST a Dkk1 a znížil Mankinove skóre aj expresiu Runx2 v transekcii predného krížneho väzu s modelom OA potkana DMM [ 70 ].

Ježko

Rockel a kol. uviedli, že u dospelých chondrocytov aktivovaná indukcia expresie ježkoho signálu expresiou dominantných negatívnych ekvivalentov izoforiem TCF7L2 (dnTCF7L2) a že zvýšená expresia izoforiem proteínu TCF7L2 obmedzuje signalizáciu p-katenínom, čo vedie k inhibícii expresie FGF18, čo vedie k degenerácii chrupavky prostredníctvom indukcia expresie ADAMTS4 a MMP13, ktoré sa podieľajú na degenerácii chrupavky ako súčasť OA [ 71 ]. Preto je rovnováha signalizácie Hedgehog a β-katenínu rozhodujúca pre udržanie kĺbovej chrupavky u modelu OA u dospelých myší.

Zárez

Notch sa aktívne podieľa na rôznych životných procesoch vrátane osteogenézy a to, že Hes1, nevyhnutný mediátor signalizácie Notch, všeobecne sprostredkuje signalizáciu Notch potlačením expresie cieľových génov [ 72 , 73 ]. CaMKII spôsobuje, že Hes1 prechádza z transkripčného represora na transkripčný aktivátor, čím zvyšuje expresiu katabolických faktorov, ako sú Adamts5, Mmp13, IL-6 a IL-1 podobný receptoru 1 v kĺbovej chrupke, aby podporil vývoj OA [ 74 ]. Preto sa predpokladá, že na vývoji OA sa budú podieľať interakcie medzi signalizáciou Notch a CaMK2 v nekanonických signálnych dráhach Wnt.

Faktor indukovaný hypoxiou 1α (HIF1α)

HIF1α je rozhodujúcim hypoxickým faktorom pre rast a prežitie chondrocytov počas vývoja [ 75 ]. HIF1α inhibuje β-katenínovú signalizáciu blokovaním interakcie β-katenínu transkripčného faktora 4 (TCF4) a down-reguluje expresiu MMP13, čím zmierňuje lézie chrupavky, zatiaľ čo TCF4 β-katenínová signalizácia indukuje u myší fenotyp OA [ 75 ]. Ďalej myši ΔHif1α ^chon s OA, ktorým bol intraartikulárne injikovaný PKF118–310, inhibítor interakcie TCF4 / β-katenín, vykazovali zníženú degradáciu chrupavky a expresiu MMP13 [ 75 ].

Hroch / YAP

Signálna dráha Hippo / YAP je dôležitá pre sprostredkovanie veľkosti orgánu a homeostázy tkanív a inhibícia YAP pomocou YAP siRNA je sľubným spôsobom prevencie degradácie chrupavky pri OA [ 76 ]. Wnt5a a Wnt5b (vysoko exprimované v synoviálnych mezenchymálnych kmeňových bunkách aj exozómoch) transportované exozómami aktivuje YAP potlačením expresie cieľového génu Wnt signálnej dráhy SOX9 a sekrécie ECM na zvýšenie proliferácie a migrácie chondrocytov, čo bolo prekonané nadmernou expresiou miR-140. -5p v SMSC a pomocou SMSC-140-Exos [ 77 ].

Iné

Štúdia in vitro zistila, že Wnt5a redukoval ACAN a zároveň podporoval expresiu MMP1 a MMP13 prostredníctvom aktivovanej signalizácie nezávislej na β-kateníne vrátane p38, extracelulárnej kinázy regulovanej signálom (ERK) a fosfoinositid 3-kinázy (PI3K) v ľudskej OA chrupke [ 43 ].

Liečba patogenézy OA sa stala ústrednou pri liečbe a zmiernení súvisiacich klinických symptómov. Medzinárodné odporúčania Osteoarthritis Research Society sa zameriavajú na použitie nefarmakologických (napr. Vodné cvičenia, stimulácia elektrických nervov), farmakologických metód (napr. Acetaminofén, nesteroidné protizápalové lieky, intraartikulárna injekcia kortikosteroidov) a chirurgických metód (napr. Celkových náhrada kĺbu, jednokomorová náhrada kolena) [ 78 ]. Aj keď sú tradičné farmakologické terapie účinné na zmiernenie bolesti, nie sú schopné zvrátiť poškodenie chrupavky a sú často spojené s nežiaducimi účinkami [ 79]]. Riziko revízie implantátu spojené s vekom je navyše potenciálnym celoživotným rizikom a finančnou záťažou pre pacientov podstupujúcich náhradu bedrového alebo kolenného kĺbu, najmä pre mužov vo veku 50–55 rokov [ 80 ].

V posledných rokoch sa pluripotentné kmeňové bunky a stratégie regeneratívnej medicíny považovali za sľubné na nápravu poškodenia chrupavky pri OA. Ich dlhodobé účinky však na základe obmedzených klinických údajov zostávajú neisté. Z hľadiska dôležitej úlohy Wnt signálnych dráh a kaskádových molekúl, ktoré hrajú v OA, môžu byť potenciálnym cieľom pri liečbe OA.

Terapia zameraná alebo pôsobiaca prostredníctvom signálnych dráh Wnt

Tu sumarizujeme objavujúce sa terapie, ktoré sa zameriavajú alebo pôsobia prostredníctvom signálnych dráh Wnt, pokiaľ ide o antagonistov alebo agonistov s malými molekulami, byliny, enzýmy a tkanivové inžinierstvo atď.

Chrupavka

Inhibítory malých molekúl

Najskôr a čo je najdôležitejšie, ukázalo sa, že SM04690 vyvoláva ochranné účinky na chrupavku počas deštrukcie kĺbu v predklinickom modeli OA kolena [ 81 ]. Ďalšia klinická štúdia fázy II s SM04690 (Samumed) pre intraartikulárnu terapiu stredne ťažkej až ťažkej OA kolena ukázala, že zlepšila degradáciu chrupavky bez toxicity [ 82 , 83 ]. Na inhibíciu transkripčnej aktivity β-katenínu boli ustanovené dva inhibítory malých molekúl, peptidy so sponkami StAx-35R (väzbová doména Axinu viazaného na β-katenín) a SAH-Bcl9 (peptid so sponkami odvodenými z domény homológie Bcl9-2) [ 84 , 85]. Novšie výskumy naznačujú, že SAH-Bcl9 a StAx-35R inhibovali fenotypový posun chondrocytov zachovaných explantátov chrupavky ľudskej OA, čo malo za následok zvýšenú expresiu génov SOX9 a ACAN a zníženú expresiu COL10A1 [ 86 ].

LRP5 hrá zásadnú úlohu pri deštrukcii OA chrupavky sprostredkovanej signalizáciou Wnt / β-katenínom zvýšením regulácie katabolických faktorov (napríklad MMP3 a MMP13) a znížením regulácie kolagénu anabolického faktora typu II [ 87 ]. Tieto účinky sa zmiernili u myší s potlačením Lrp5, ktoré vykazovali zníženú deštrukciu chrupavky [ 87 ].

Lorecivivint inhiboval CDC-like kinázou sprostredkovanú (CLK2) fosforyláciu 61 proteínov bohatých na serín / arginín (SR) a DYRK1A-sprostredkovanú (dvojito špecifickú tyrozín-fosforyláciou regulovanú kinázu 1A) fosforyláciu SIRT1 a FOXO1, navrhol nový mechanizmus pre Inhibícia dráhy Wnt, zvyšujúca chondrogenézu, inhibovaná expresia katabolických enzýmov chrupavky a protizápalové účinky [ 88 ]. Je to bezpečná a dobre tolerovaná liečba OA in vivo a klinických štúdií. (NCT02095548, NCT02536833, NCT03122860).

Bylina

Psoralen, aktívna zložka Fructus Psoraleae (sušené zrelé ovocie Psoralea corylifolia L.), údajne podporuje proliferáciu chondrocytov aktiváciou signálnej dráhy Wnt / β-katenín a môže hrať dôležitú úlohu pri liečbe OA [ 89 ]. Ďalej sa preukázalo, že tetrandrín [ 90 ] a berberín [ 91 ] majú ochranné účinky na OA chondrocyty.

Artemisinín (ART) inhibuje progresiu OA a degradáciu chrupavky prostredníctvom upregulácie FRZB v IL-1β indukuje chondrocyty a downreguláciu expresie β-katenínu, čo naznačuje, že môže pôsobiť ako antagonista Wnt / β-katenín na zníženie uvoľňovania zápalových mediátorov a zvyšujú bunkovú proliferáciu, ukladanie glykozaminoglykánov a zabraňujú apoptóze a degenerácii chrupavky [ 92 ].

Enzým

Ma a kol. uviedli, že odbúravanie peroxiredoxínu 5 (Prdx5) pomocou RNA interferenciou aktivovanej apoptózy chondrocytov OA, ktoré bolo sprostredkované znížením vychytávania endogénnych reaktívnych druhov kyslíka a podporuje nukleárnu translokáciu β-katenínu, znižuje aktivitu GSK-3β a zvyšuje β-katenín / TCF-závislá transkripcia v osteoartritických chondrocytoch [ 93 ]. Preto môže Prdx5 hrať ochrannú úlohu pri degenerácii ľudskej OA chrupavky.

Strojárska chrupavka

Kim a kol. uviedli, že tri-butanoylovaný analóg N-acetyl-D-galaktozamínu (3,4,6-O-Bu3GalNAc), ktorý je kandidátom na multifunkčný liek na báze sacharidov, zlepšil produkciu chrupavkového tkaniva v 3D kultúrach in vitro inhibíciou Wnt / β-katenínu signalizácia [ 94 ], čo naznačuje, že tento nekonvenčný liek na báze sacharidov môže zabrániť progresii OA a obmedziť zápal v OA.

Praxenthaler a kol. ukazuje koreláciu aktivity WNT / β-katenínu s de- a re-diferenciáciou a ECM depozíciou v ľudských artikulárnych chondrocytoch s časom v 3D kultúre, čím sa potvrdzuje, že mechanická odozva chondrocytov je modulovaná úrovňami aktivity WNT / β-katenínu [ 95 ]. Preto je rovnováha medzi signalizáciou Wnt, snímačmi mechanického zaťaženia a signalizáciou ECM dôležitá pre údržbu a poruchu chrupavky.

Antidepresívum

Mianserín potláča aktiváciu signalizácie Wnt / β-katenínom indukovanú R-spondínom 2 v chondrocytoch a zabraňuje degradácii chrupavky na modeli osteoartritídy u potkanov [ 96 ]. Fluoxetín, antidepresívum v triede selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI), znižoval expresiu Axinu2 a MMP13, potlačoval degradáciu proteoglykánov a zvyšoval expresiu Sox9 v chondrogénne diferencovaných bunkách ATDC5 [ 97 ]. Intraartikulárna injekcia fluoxetínu teda môže zlepšiť progresiu OA a inhibovať akumuláciu p-katenínu v modeli OA potkanov.

MircoRNA

MiR-320c potláča signalizačnú cestu Wnt / β-katenín prostredníctvom downregulácie hladiny proteínu β-katenínu v jadre a inhibuje chondrogénnu degeneráciu pri osteoartritíde [ 98 ]. Nadexpresia miR-138 podporuje množenie chondrocytov, zatiaľ čo inhibuje apoptózu v OA prostredníctvom signálnej dráhy WNT / p-katenínu prostredníctvom downregulácie kinázy 2 súvisiacej s NIMA (NEK2) [ 99 ].

Synovial

Po stimulácii fragmentmi IL1p alebo fibronektínu a blokovaní signalizácie Wnt pomocou DKK1 Selene et al. ukázali, že inhibícia ERK znížila aktiváciu Runx2, expresiu ADAMTS 7, 12 a degradáciu proteínu oligomérnej matrix chrupavky (COMP) v OA synoviálnych fibroblastoch (SF) [ 100 ].

Subchondrálna kosť

Aktivita osteoklastov hrá významnú úlohu v interakcii medzi kĺbovou chrupavkou a subchondrálnou kosťou a zaťaženie kolena môže potlačiť osteoklastogenézu prostredníctvom signálnej dráhy Wnt, ktorá slúži ako liečba pre OA myši [ 31 ]. Preto môže byť inhibícia aktivity osteoklastov vyvolaná zaťažením kolena novou neinvazívnou stratégiou liečby OA.

Burt a kol. uviedli, že protilátka neutralizujúca fibroblastový rastový faktor 23 (FGF23) bola schopná čiastočne zmierniť abnormality OA v subchondrálnej kosti a znížiť expresiu degradačných / hypertrofických chondrogénnych markerov vo vysokomolekulárnych kĺboch ​​in vivo [ 101 ]. Okrem toho identifikovali signalizáciu Wnt / β-katenínu sprostredkovanú FGF23 ako kandidátsku cestu na liečbu alebo prevenciu OA [ 101 ].

Fyzioterapia

Liečba pulzným elektromagnetickým poľom (PEMF) zabránila úbytku subchondrálnej trabekulárnej kosti a zachovala sa subchondrálna trabekulárna mikroarchitektúra v modeli potkanov s nízkou dávkou monojódacetátu, aspoň čiastočne prostredníctvom signalizácie Wnt / β-katenín [ 102 ]. Okrem toho liečba mimotelovou rázovou vlnou (ESWT) zlepšila príznaky, inhibovala degeneráciu chrupavky a podporila prestavbu subchondrálnej kosti u OA potkanov, ktorej mechanizmus zahŕňal signalizáciu aktivácie Wnt5a / Ca2 ⁺ v MSC odvodených z kostnej drene [ 103 ].

Duálne zameranie na chrupavku a subchondrálnu kosť

Dkk1 sa kompetitívne viaže na Wnt koreceptory LRP5 / 6, aby inhibovala prenos signálu Wnt [ 104 , 105 ]. Sérové ​​hladiny Dkk1 predpovedajú progresiu OA bedrového kĺbu [ 106 ] a nepriamo korelujú so závažnosťou OA kolena [ 107 ]. Hwanhee a kol. uviedli, že nadmerná expresia Dkk1 špecifická pre chrupku má ochranný účinok proti deštrukcii OA chrupavky inhibíciou kanonickej dráhy Wnt [ 108 ]. Dkk1 sprostredkovaná kontrola aktivácie Wnt / β-katenínu v subchondrálnej kosti vedie k zníženej závažnosti OA [ 30 ]. Dkk1 môže znižovať progresiu OA pravdepodobne znížením závažnosti osteofytov [ 30]. Je zaujímavé, že inhibíciou Dkk1 Diarra et al. boli schopní zvrátiť kostne deštruktívny vzor myšacieho modelu reumatoidnej artritídy na kostotvorný vzor OA [ 13 ]. Týmto spôsobom nevznikla celková erózia kostí, hoci sa vytvorili kostné uzliny, takzvané osteofyty [ 13 ].

Terapie sprostredkované interakciami s inými signálnymi cestami

Patogenéza OA je výsledkom viacerých interagujúcich faktorov. Aj keď je mechanizmus nejasný, ukázalo sa, že signalizácia Wnt prispieva k ochoreniu celých kĺbov. Posledné štúdie preukázali interakcie medzi viacerými signálnymi dráhami v OA, vrátane kanonických a nekanonických signálnych dráh Wnt, Hedgehog, TGF-β a NF-ĸB, ktoré predstavujú potenciálne ciele pre liečbu OA.

Palmatín

Štúdie preukázali, že palmatín (člen triedy protoberberínov izochinolínových alkaloidov) môže oddialiť progresiu OA, čo je určené hodnotením kĺbovej chrupavky na králičom OA modeli a kultivovaných králičích chondrocytoch stimulovaných IL-1β [ 109 , 110 ], pravdepodobne prostredníctvom Wnt / β-katenínu a Hedgehogových signálnych dráh [ 111 ].

Dickkopf 3 (DKK3)

Snelling a kol. poskytli dôkazy o tom, že Dkk3, nekanonický člen rodiny Dkk antagonistov Wnt, bol nadregulovaný v OA, čím sprostredkoval ochranné účinky na chrupavku čiastočne prostredníctvom zvýšenej regulácie signalizácie TGF-β a inhibície signalizácie Wnt [ 112 ]. Liečba Dkk3 teda môže zabrániť degenerácii chrupavky vyvolanej OA a včasná intervencia zameraná na Dkk3 môže spomaliť progresiu OA.

Specnvezhenid ​​(SPN) a licochalcon a

SPN je extrahovaný prostriedok z ovocia Ligustrum lucidum [ 113 ]. Ma a kol. demonštrovali, že IL-1β-indukovaná transkripčná aktivita NF-kB a Wnt / β-katenínových dráh bola výrazne znížená liečbou SPN, ktorá chránila chrupavku in vitro znížením hladiny proteínov MMP a zápalových faktorov a zvýšením hladín kolagénu II a Sox9 [ 113 ]. Podobne Chen a kol. preukázali, že licochalcon A môže inhibovať katabolizmus indukovaný IL-1β prostredníctvom signálnych dráh NF-kB a Wnt / β-katenín v chondrocytoch potkanov [ 114 ].

Anti-osteoartritické účinky emodínu inhibíciou expresie MMPS a ADAMTS prostredníctvom potlačenia degradácie IκB-α, down-regulácie hladín IKK-β a NF-κB p65, ako aj zníženia aktivity Wnt / β-katenínu inhibíciou β-katenínu in vitro a in vivo [ 115 ]. In vivo chrupavka ošetrená costunolidom vykazovala oslabenú degeneráciu a nižšie skóre mankina v porovnaní so skupinou OA [ 116 ]. Costunolid inhibuje fosforyláciu p65 a prenos do jadra a inhibuje signálnu dráhu Wnt prostredníctvom úrovne aktivácie β-katenínu a prenosu β-katenínu do jadra indukovaného IL-lβ v chondrocytoch potkanov [ 116 ].

Katiónový amfipatický peptid

Hou a kol. uviedli, že katiónový amfipatický peptid označený ako p5RHH je schopný transfekcie siRNA bez významnej cytotoxicity pri všetkých testovaných dávkach [ 117 ]. Yan a kol. následne ukázal, že p5RHH NF-kB siRNA nanoterapia sprostredkováva jej chondroprotektívny účinok čiastočne udržiavaním autofágie / homeostázy chrupavky moduláciou AMP-aktivovanej proteínkinázy, mechanickým cieľom rapamycínu C1 a aktivitou Wnt / β-katenínu [ 118 ].

Kanonické aj nekanonické signálne dráhy Wnt sú počas vývoja OA nadmerne aktivované. Séria štúdií odhalila, že bunkovo ​​špecifická modulácia Wnt alebo jeho následných efektorov môže viesť alebo zabrániť nenormálnym zmenám v tkanivách OA. Základné molekulárne mechanizmy zahŕňajú ďalšie signálne dráhy, ako sú Hedgehog, NF / kB, BMP / TGF-β / Smad, PTH, Notch a HIF1α, konkrétnejšie sieť, ktorú vytvárajú. Na lepšie pochopenie podstaty týchto udalostí sú potrebné ďalšie štúdie využívajúce rôzne knockdown alebo knock-in stratégie na testovanie funkčných rolí týchto komponentov. Aj keď ešte nie je potrebné objasniť podrobnosti molekulárnych udalostí špecifických pre bunky, najmä kaskády, ktorými signalizácia Wnt interaguje s inými signálnymi cestami opísanými vyššie, kľúčové body siete tvorenej týmito interagujúcimi cestami sú sľubnými potenciálnymi cieľmi liečby OA. Najmä nedávna klinická štúdia fázy I (NCT02095548) preukázala, že inhibítor signálnej dráhy Wnt SM04690 má potenciál ako DMOAD. Vývoj ďalších objavujúcich sa genetických terapií alebo malých molekúl zameraných na signálnu cestu Wnt, aj keď v súčasnosti je to podporené iba dôkazmi zo štúdií na zvieratách, treba podporovať. Okrem toho sú potrebné experimenty in vivo a klinické údaje na objasnenie mechanizmov účinku a klinickej hodnoty signálnych sietí ovplyvnených prírodnými antioxidantmi Prdx5 a tradičnými čínskymi liekmi obsahujúcimi ART a psoralen, pretože sa ukázalo, že oneskorujú proces OA prostredníctvom signalizácie Wnt . Navyše, mali by sme rozvinúť hlbšie pochopenie prospešných mechanizmov fyzioterapie PEMF a ESWT, aby sme poskytli účinnejšie dôkazy pre klinickú liečbu OA. Okrem toho by sa mali preskúmať nové terapeutické stratégie, ako sú umelo vyvinuté chrupavky, pluripotentné kmeňové bunky a regeneračné technológie, aby sa našli účinnejšie terapie OA. Pred hľadaním nových látok na liečbu OA, ktoré sa zameriavajú na signálnu dráhu Wnt, je však potrebné ďalšie štúdium, aby sa otestovala účinnosť a bezpečnosť SM04690 a jeho derivátov skôr, ako sú predpísané ako látky na liečbu OA.

Nepoužiteľný.

PLECHOVKA:

Aggrecan

ALP:

Alkalický fosfát

AP-1:

Aktivátorový proteín 1

APC:

Adenomatózna polypóza

UMENIE:

Artemisinin

BMP2:

Kostný morfogénny proteín 2

CaMK II:

Proteínkináza II citlivá na kalmodulín

CK1:

Kazeínkináza

CLK2:

Kináza podobná CDC 2

COMP:

Proteín oligomérnej matrice chrupavky

Dkk1:

Dickkopf 1

DMM:

Destabilizácia mediálneho menisku

DMOAD:

Liek na liečbu osteoartrózy modifikujúci chorobu

Dvl:

Rozstrapatené

DYRK1A:

Kináza 1A regulovaná dvojitou špecificitou tyrozínovou fosforyláciou

ECM:

Extracelulárnej matrix

ERK:

Kináza regulovaná extracelulárnym signálom

ESWT:

Liečba mimotelovou rázovou vlnou

FGF23:

Fibroblastový rastový faktor 23

FRZB / SFRP-3:

Frizlovaný proteín 3

Fzd:

Frizzled

GSK3β:

Kináza glykogénsyntázy 3β

HIF:

Faktor indukovaný hypoxiou

IL-1 p:

Interleukín 1β

JNK:

c-Jun N-terminálna kináza

LEF:

Väzobné faktory zosilňujúce lymfy

LRP5 / 6:

Proteín spojený s receptorom lipoproteínov s nízkou hustotou

MIRRNA:

MircoRNA

MMP:

Matricové metaloproteinázy

MSC:

Mezenchymálna kmeňová bunka

MSC:

Mezenchymálne kmeňové bunky

NEK2:

Kináza súvisiaca s NIMA 2

NFAT:

Jadrový faktor spojený s T bunkami

NF-ΚB:

Nukleárny faktor-kappa B.

OA:

Artróza

OCN:

Osteokalcín

PCP:

Polarita rovinných buniek

PEMF:

Pulzné elektromagnetické pole

PI3K:

Fosfoinozitid 3-kináza

PKC:

Proteínkináza C

Prdx5:

Peroxiredoxín 5

PTH:

Paratyroidný hormón

PTHrP:

PTH-príbuzný peptid

SF:

Synoviálne fibroblasty

SiRNA:

Malá interferujúca RNA

SOST:

Sclerostin

SPN:

Specnvezhenide

SR:

Bohaté na serín / arginín

SSRI:

Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu

TCF:

Faktory T-buniek

TGF-β:

Transformujúci rastový faktor β

TMJ:

Temporomandibulárny kĺb

TNF:

Faktor nekrózy nádorov

WIF-1:

Wnt inhibičný faktor 1

WISP1:

Proteín indukovateľnej signálnej dráhy Wnt1 1

Ďakujeme Liwen Bianji, spoločnosti Edanz Group China ( www.liwenbianji.cn/ac ), za úpravu anglického textu predlohy tohto rukopisu.

Národná prírodná vedecká nadácia Číny (NSFC81874029; 81773327); Natrual Science Foundation v provincii Che-pej (H2019209550); Program podpory mladých talentov v provincii Che-pej (JI-2016-10); Stovka inovatívnych talentov na podporu provincie Che-pej (JJK-2019-14).

Pridruženia

1. Centrum lekárskeho výskumu, Severočínska univerzita vedy a techniky, Bohai Road 21, Caofeidian Dis, Tangshan, Hebei, 063210, Čínska ľudová republika

   Yudan Wang & Faming Tian

2. Stomatologické oddelenie, Všeobecná nemocnica Kailuan, Tangshan, Hebei, 063000, Čínska ľudová republika

   Fanúšik Xinhao

3. Katedra geriatrie, Pridružená nemocnica Severočínskej univerzity vedy a techniky, Jianshe South Road 57, Tangshan, Hebei, 063000, Čínska ľudová republika

   Lei Xing

Príspevky

Y-DW a X-HF pripravili rukopis, LX pomohla pri písaní, F-MT rukopis upravila do finálnej verzie. Všetci autori si prečítali a schválili záverečný rukopis.

Zodpovedajúci autori

Korešpondencia s Lei Xing alebo Faming Tian .

Etické schválenie a súhlas s účasťou

Nepoužiteľný.

Súhlas so zverejnením

Nepoužiteľný.

Konkurenčné záujmy

Autori vyhlasujú, že nemajú konkurenčné záujmy.

Poznámka vydavateľa

Springer Nature zostáva neutrálny, pokiaľ ide o jurisdikčné nároky v publikovaných mapách a inštitucionálnych prepojeniach.

Otvorený prístup Tento článok je distribuovaný za podmienok medzinárodnej licencie Creative Commons Attribution 4.0 ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu na akomkoľvek médiu, ak dáte zodpovedajú pôvodným autorom a zdrojom, poskytnú odkaz na licenciu Creative Commons a označia, či došlo k zmenám. Ak nie je uvedené inak, na údaje sprístupnené v tomto článku sa vzťahuje výnimka Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ).

Dotlače a povolenia