Abstrakt
Rastliny produkujú širokú škálu sekundárnych metabolitov (SM), ktoré im slúžia ako obranné zlúčeniny proti bylinožravcom a iným rastlinám a mikróbom, ale aj ako signálne zlúčeniny. Vo všeobecnosti SM vykazuje široké spektrum biologických a farmakologických vlastností. Z tohto dôvodu sa niektoré rastliny alebo produkty z nich izolované používali a stále používajú na liečbu infekcií, zdravotných porúch alebo chorôb. Tento prehľad poskytuje dôkaz, že mnohé SM majú široké spektrum biologických aktivít. Často interagujú s hlavnými cieľmi v bunkách, ako sú proteíny, biomembrány alebo nukleové kyseliny. Zatiaľ čo sa zdá, že niektoré SM boli optimalizované na niekoľko molekulárnych cieľov, ako sú alkaloidy na receptoroch neurotransmiterov, iné (ako sú fenoly a terpenoidy) sú menej špecifické a napádajú množstvo proteínov vytváraním vodíkových, hydrofóbnych a iónových väzieb, čím sa modulujú ich 3D štruktúry a v dôsledku toho ich bioaktivity. Hlavné spôsoby účinku sú opísané pre hlavné skupiny bežných rastlinných sekundárnych metabolitov. Viacúčelové aktivity mnohých SM môžu vysvetliť medicínsku aplikáciu komplexných extraktov z liečivých rastlín pri viacerých zdravotných poruchách, ktoré zahŕňajú viacero cieľov. Bylinná medicína nie je placebom, ale racionálnym liekom a pri niekoľkých z nich klinické štúdie preukázali účinnosť.
1. Úvod
Ľudia odjakživa trpeli infekciami spôsobenými baktériami, plesňami, vírusmi a parazitmi, ale aj zápalmi, prechladnutím, tráviacimi problémami, bolesťami a mnohými ďalšími zdravotnými poruchami a ochoreniami. Moderné lieky, ktoré sú založené na syntetických drogách a na antibiotikách, sa stali dostupnými až za posledných 150 rokov [ 1 , 2 , 3 , 4]. Predtým sa ľudia museli spoliehať na lieky z prírody, väčšinou z rastlín, ale aj z húb a živočíchov. Liečebné systémy na celom svete, ktoré boli vyvinuté pred tisíckami rokov, sa vo veľkej miere spoliehali na bylinnú medicínu; dobrý záznam o použitých rastlinách je k dispozícii pre tradičnú čínsku medicínu, medicínu Kampo, ajurvédsku medicínu, európsku medicínu a tradičnú medicínu Afriky, Austrálie a Ameriky [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17]. Liečba infekcií a zdravotných porúch pomocou rastlinných liekov zvyčajne nie je alebo nie je úplne placebom, ale zahŕňa aktívne prírodné produkty väčšinou nízkej molekulovej hmotnosti s veľkou štrukturálnou rozmanitosťou (tzv. sekundárne metabolity), ktoré sú typické pre všetky rastliny [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 ].
Prečo rastliny produkujú toľko bioaktívnych metabolitov? – Lekcia z evolučnej farmakológie
Je to triviálne, ale napriek tomu dôležité zistenie, že rastliny nemôžu utiecť alebo použiť aktívne zbrane, keď na nich zaútočí živočích, ktorý sa živí rastlinou (tzv. bylinožravec), či už je to mäkkýš, červ, hmyz alebo stavovec. Ak sú napadnuté mikróbmi, stavovce a ľudia sa môžu spoľahnúť na svoj vysoko účinný vrodený a získaný imunitný systém; takýto imunitný systém v rastlinách neexistuje. Rastliny sú však na tejto planéte už viac ako 400 miliónov rokov a zjavne prežili, aj keď boli napadnuté bylinožravcami a mikróbmi. Počas vývoja rastlín sa zjavne vyvinuli tisíce štrukturálne odlišných sekundárnych metabolitov ako prostriedok na obranu rastlín proti bylinožravcom a proti baktériám, hubám a vírusom [ 21 , 22 , 23 ,24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 ]. Niektoré SM tiež slúžia ako signálne zlúčeniny na prilákanie opeľujúcich zvierat a živočíchov dispergujúcich semená, ďalej ako antioxidanty a UV ochranné prostriedky. Z hľadiska evolučnej farmakológie predstavujú sekundárne metabolity rastlín vzrušujúcu knižnicu bioaktívnych zlúčenín filtrovaných prirodzeným výberom, ktoré ľudia používali na liečbu infekcií a zdravotných porúch, alebo ako koreniny, parfumy, šípové jedy, toxíny a pesticídy [ 25 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 ].
Výzvou pre farmakológiu je dnes opísať a pochopiť rozmanitosť SM, ich spôsoby pôsobenia samostatne alebo v prirodzených kombináciách, aké sa nachádzajú v rastlinách. Ďalšou zaujímavou úlohou je zistiť, ktoré rastliny sa používajú v systémoch tradičnej medicíny na celom svete, preskúmať ich fytochémiu a vysvetliť, či a ako môže ich SM prispieť k zaznamenaným farmakologickým aktivitám. Najmä v Európe sa z niekoľkých tradičných liekov vyvinuli moderné registrované lieky, ktoré boli študované v klinických štúdiách. U mnohých týchto rastlinných liečiv kontrolované klinické štúdie preukázali ich účinnosť a môžu sa tak predpisovať v medicíne založenej na dôkazoch [ 1 , 5 , 6 , 8 , 11 ,12 , 13 , 16 , 20 , 36 , 37 , 38 ]. Pre niekoľko stoviek liečivých rastlín z celého sveta bolo publikovaných monografií, v ktorých boli organizovaným spôsobom zhromaždené terapeutické dôkazy; dôležité monografie sú monografie nemeckej komisie E [ 39 ], Európskeho liekopisu (PhEur) [ 40 ], Európskeho vedeckého družstva pre fytoterapiu (ESCOP) [ 41 , 42 ], Svetovej zdravotníckej organizácie (monografie WHO) a Európska lieková agentúra — Herbal Medicinal Products (monografie HMBC) [ 12 ].
V tomto prehľade som preskúmal rozmanitosť rastlinných sekundárnych metabolitov a vysvetlil som ich bioaktivitu a základné spôsoby účinku. Vzhľadom na viac ako 100 000 známych sekundárnych metabolitov [ 22 , 23 , 24 , 30 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48] moja analýza môže byť len príkladná. Pretože pre nedostatok miesta, väčšina tu citovanej literatúry sú recenzie alebo príručky, ktoré obsahujú pôvodné citácie. V dôsledku pokroku v molekulárnej medicíne, ktorá je stále viac založená na rozsiahlych analýzach genómu a transkriptómu, bolo identifikovaných stále viac molekulárnych cieľov (napr. génov podieľajúcich sa na zdravotných poruchách). Niektoré z týchto nových cieľov budú dostupné na testovanie a sú potrebné lieky, ktoré ich ovplyvňujú. Je pravdepodobné, že SM (známe aj nové) budú v tomto kontexte predstavovať zaujímavú knižnicu. Potom sa môžu použiť buď priamo, alebo ako olovo pre syntetické alebo polosyntetické deriváty v modernej medicíne.
2. Všeobecné spôsoby účinku sekundárnych metabolitov
Množstvo rastlín je dobre známych pre svoje toxické alebo halucinogénne vlastnosti [ 13 , 23 , 31 , 34 , 35 , 38 , 49 , 50 , 51 ]. Veľmi často tieto rastliny obsahujú určité alkaloidy, terpenoidy alebo iné SM, ktoré špecificky modulujú zodpovedajúci molekulárny cieľ u zvierat alebo ľudí. Takýmito cieľmi sú často neuroreceptory, enzýmy, ktoré degradujú neurotransmitery, iónové kanály, iónové pumpy alebo prvky cytoskeletu (väčšinou tubulín alebo mikrotubuly) [ 13 , 28 , 38 , 51 , 52 , 53 ,54 ]. Pomerne veľa týchto SM sa v súčasnosti získava z rastlín a používa sa v modernej medicíne ako chemické látky so zavedenými aplikáciami (Tab. 1) [ 4 , 12 , 55 , 56 , 57 ]. Zdá sa, že tieto SM sú celkom špecifické pre daný cieľ. Predpokladali sme, že ich tvar vznikol počas evolúcie a selekcie procesom „evolučného molekulového modelovania“ [ 51 , 52 , 54 ] analogicky k chemickému molekulovému modelovaniu v medicínskej chémii.
Tab. 1
Použitie a bioaktivita niekoľkých selektívnych sekundárnych metabolitov, ktoré sa používajú ako izolované zlúčeniny v medicíne [ 12 ]; alkaloid (A), terpenoidy (T) [ 11 , 12 , 13 , 14 ].
| Druhy rastlín | Látka (trieda) | Spôsob účinku | Vlastnosti/Aplikácie |
|---|---|---|---|
| Aconitum napellus | akonitín (A) | aktivuje Na + kanály | analgetikum |
| Atropa belladonna | l -hyoscyamín (A) | antagonista mAChR | parasympatomimetikum |
| Camptotheca acuminate | kamptotecín (A) | inhibítor DNA topoizomerázy | nádorová terapia |
| Cannabis sativa | tetrahydrokanabinol (T) | aktivuje receptor THC | analgetikum |
| Catharanthus roseus | dimérne Vinca alkaloidy (A) | inhibovať zostavovanie mikrotubulov | nádorová terapia |
| Chondrodendron tomentosum | tubokurarín (A) | inhibuje nAChR | svalový relaxant |
| Mochna pubescens | chinidín (A) | inhibuje Na + kanály | antiarytmikum |
| Arabská káva | kofeín (A) | inhibuje fosfodiesterázové a adenozínové receptory | stimulant |
| Colchicum autumnale | kolchicín (A) | inhibuje zostavovanie mikrotubulov | liečba dny |
| Cytisus scoparius | sparteín (A) | inhibuje Na + kanály | antiarytmikum |
| Digitalis lanata | digitoxín, digoxín (T) | inhibuje Na + ,K + -ATPázu | srdcová nedostatočnosť |
| Erythroxylum coca | kokaín (A) | inhibuje Na + kanály a spätné vychytávanie noradrenalínu a dopamínu | analgetikum; stimulant |
| Galanthus woronowii | galantamín (A) | inhibuje AChE | liečba Alzheimera |
| Lycopodium clavatum | huperzín A (A) | inhibuje AChE | liečba Alzheimera |
| Papaver somniferum | morfín (A) | agonista endorfínových receptorov | analgetikum, halucinogén |
| Physostigma venenosum | fyzostigmín (A) | inhibuje AChE | liečba Alzheimera |
| Pilocarpus joborandi | pilokarpín (A) | agonista mAChR | liečba glaukómu |
| Psychotria ipecacuanha | emetín (A) | inhibítor biosyntézy proteínov | liečba infekcií améb; dávivý |
| Rauvolfia rezerpina | rezerpín (A) | inhibuje vychytávanie noradrenalínu do postsynaptických vezikúl | liečba hypertónie |
| Sanguinaria canadensis | sanguinarín (A) | DNA interkalátor | antibakteriálne, antivírusové |
| Strophantus gratus | ouabain (T) | inhibuje Na + , K + -ATPázu | srdcová nedostatočnosť |
| Taxus brevifolia | paklitaxel (taxol) (A) | inhibuje rozklad mikrotubulov | nádorová terapia |
Podrobnejšia analýza rastlín používaných vo fytoterapii ukazuje, že väčšina z nich neobsahuje zlúčeniny uvedené vTab. 1. Fytomedicíny používané vo fytoterapii [ 2 , 6 , 7 , 8 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 39 , 40 , 41 , 42 , 52 , 5 9 , 58 , 2 , 52 , 5 9 , 56 , 2 64 , 65 , 66 , 67] sa zvyčajne používajú ako extrakt (vodné alebo liehové extrakty, destilát alebo éterický olej), ktorý obsahuje desiatky alebo dokonca stovky SM často z niekoľkých štruktúrnych skupín. Vo väčšine prípadov bolo takmer nemožné definovať jeden SM, ktorý by mohol vysvetliť bioaktivitu extraktu alebo jeho aplikáciu v tradičnej medicíne. Je pravdepodobné, že aktivita extraktu môže byť spôsobená synergickými interakciami niekoľkých prítomných SM, ktoré sa nedajú zistiť, keď sa jednotlivé zlúčeniny hodnotia samostatne [ 68 , 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 78 , 79 _80 , 81 ] . Okrem toho sa tieto extrakty často používajú na liečbu širokého spektra zdravotných porúch a nie jedného ochorenia.
Ako vysvetliť zjavnú širokopásmovú aktivitu extraktových drog? Rastliny používané vo fytoterapii sú zvyčajne bohaté na fenolové zlúčeniny (flavonoidy, fenylpropanoidy, kyselina rozmarínová, katechíny, taníny, polyketidy), terpenoidy (mono- a seskviterpény, iridoidy, saponíny) a polysacharidy (Tabuľka 2). Takmer neobsahujú toxické alkaloidy, kyanogénne glukozidy, grayanotoxíny, kukurbitacíny, srdcové glykozidy alebo forbolestery [ 10 , 11 , 12 ].
Tabuľka 2
Zloženie extraktov z liečivých rastlín používaných v tradičnej fytoterapii a ich domnelé interakcie [ 10 , 11 , 12 ].
| Liečivá rastlina/droga | fenolické látky* | terpenoidy* | saponíny* | Polysacharidy* | Kovalentné
interakcie ** |
|---|---|---|---|---|---|
| Actaea (syn. Cimicifuga) racemosa | ++ | ++ | |||
| Aesculus hippocastanum | ++ | ++ | |||
| Allium sativum | + | ++ | |||
| Althaea officinalis | + | ++ | |||
| Andrographis paniculata | + | ++ | |||
| Arctostaphylos uva-ursi | ++ | ++ | |||
| Arnica montana | ++ | ++ | + | + | + |
| Boswellia sacra | ++ | ++ | + | ||
| Calendula officinalis | ++ | ++ | ++ | + | |
| Centella asiatica | + | ++ | |||
| Cistus creticus | ++ | + | |||
| Crataegus monogyna | ++ | + | |||
| Curcuma longa | ++ | ++ | + | ||
| Cynara cardunculus | ++ | ++ | + | ||
| Echinacea purpurea | ++ | ++ | |||
| Eleutherococcus senticosus | ++ | ++ | ++ | + | |
| Eukalyptus globulus | + | ++ | |||
| Filipendula ulmaria | ++ | + | |||
| Gentiana lutea | ++ | ++ | + | ||
| Ginkgo biloba | ++ | ++ | |||
| Glycyrrhiza glabra | ++ | ++ | |||
| Harpagophytum procumbens | ++ | ++ | ++ | ||
| Hypericum perforatum | ++ | ++ | |||
| Matricaria chamomilla | ++ | ++ | + | + | |
| Mentha piperita | + | ++ | |||
| Orthosiphon aristatus | ++ | ++ | + | ||
| Panax ginseng | + | + | ++ | ||
| Pelargonium sidoides | ++ | ++ | |||
| Plantago lanceolata | ++ | ++ | + | ++ | + |
| Potentilla erecta | ++ | ++ | |||
| Quercus robur | ++ | + | |||
| Rhemannia glutinosa | ++ | + | ++ | ||
| Rosmarinus officinalis | ++ | ++ | + | ||
| Salix alba | ++ | ||||
| Silybum marianum | ++ | ||||
| Urtica dioica | ++ | + | |||
| Vaccinium macrocarpon | ++ | ||||
| Verbascum phlomoides | ++ | + | ++ | + | |
| Vitex agnus-castus | ++ | ++ | ++ | ||
| Zingiber officinale | ++ |
2.1. Ako môžu sekundárne metabolity používané vo fytoterapii sprostredkovať biologické aktivity?
2.1.1. Kovalentná modifikácia proteínov a báz DNA
Vo všeobecnosti rastliny nielenže produkujú kostru sekundárneho metabolitu, ale pridávajú množstvo polárnych a nepolárnych substituentov, takže je prítomná knižnica SM rovnakej chemickej triedy. Viaceré SM obsahujú vo svojich štruktúrach veľmi reaktívne funkčné skupiny (napr. aldehydové a SH-skupiny, epoxidy, dvojité väzby s enónovou konfiguráciou, trojité väzby) [ 11 , 12 , 13 , 23 , 25 , 38 , 44 , 45 , 51 , 59 , 60 ], ktoré môžu vytvárať kovalentné väzby s proteínmi, peptidmi a niekedy aj DNA [ 61 , 62 , 63 ,64]. SM s aldehydovou skupinou môže vytvoriť Schiffovu bázu s amino alebo imino skupinami proteínov, aminokyselinových zvyškov alebo DNA báz (obr. 1) za fyziologických podmienok. Epoxidy môžu ľahko reagovať s voľnými aminoskupinami proteínov a bázami DNA alebo SH-skupinami proteínov. Izotiokyanáty (uvoľňované z glukozinolátov) sa môžu viazať na amino a SH-skupiny. Exocyklické metylénové skupiny (v terpénoch, fenylpropanoidoch), alicín (z cesnaku) alebo seskviterpénové laktóny sa môžu viazať na SH-skupiny v proteínoch a glutatióne. Tieto modifikácie sa tvoria takmer náhodne za fyziologických podmienok.
Sekundárne metabolity (SM), ktoré tvoria kovalentné väzby s proteínmi, vyvolávajú konformačnú zmenu (indikovanú zmenou formy teoretického proteínu) a tým modulujú ich bioaktivity (po [51, 63 ] ) . ( A ) Interakcie SM s SH-skupinami proteínov a peptidov; ( B ) Interakcie SM s aminoskupinami proteínov alebo peptidov.
Najrozšírenejšou cieľovou molekulou buniek sú proteíny, ktoré fungujú ako enzýmy, receptory, transkripčné faktory, iónové kanály, transportéry alebo cytoskeletálne proteíny. Ak sú receptory alebo enzýmy takto modifikované vo svojom väzbovom alebo katalytickom mieste, už sa nemôžu viazať na svoj ligand alebo substrát. Alkylácia proteínov alebo peptidov v iných polohách však môže tiež ovplyvniť ich 3D štruktúry, ktoré sú dôležité pre rozpoznávanie proteín-proteín, väzbu alebo katalytickú aktivitu alebo obrat. V dôsledku toho SM s reaktívnymi funkčnými skupinami môže atakovať množstvo proteínov v organizme neselektívnym spôsobom; napriek tomu môžu byť užitočné ako „viaccieľové lieky“ pri chorobách alebo zdravotných poruchách, na ktorých sa podieľa veľa proteínov. Takéto liečivo by sa dokonca zameralo na proteíny, ktorých aktivita nebola objavená ako relevantný člen signálnej dráhy. Ak sa bázy DNA alkylujú (napr. aldehydmi alebo epoxidmi, ale aj pyrolizidínovými alkaloidmi, cykazínom, kyselinou aristolochovou, furanokumarínmi), môžu vzniknúť mutácie, ktoré môžu viesť až k rakovine. V dôsledku toho je z prírody známych množstvo mutagénnych a karcinogénnych zlúčenín [38 , 51 , 54 ]. Hoci sa niekedy používajú v tradičnej medicíne, lieky s mutagénmi sú v modernej fytoterapii zvyčajne zastarané.
2.1.2. Nekovalentná modifikácia proteínov
Proteíny, ako hlavný cieľ v bunkách, nie sú modulované len SM s reaktívnymi funkčnými skupinami, ale aj fenolmi a polyfenolmi. Fenolové zlúčeniny, ktoré sú prítomné vo väčšine rastlinných liekov (Tabuľka 2), nesú jednu alebo niekoľko hydroxylových skupín, ktoré môžu tvoriť niekoľko vodíkových väzieb s elektronegatívnymi atómami (O, N) v peptidoch a proteínoch (Obrázok 2A, B) [ 11 , 12 , 13 ]. Ešte dôležitejšie je, že fenolové látky nesú jednu alebo niekoľko fenolových OH-skupín, ktoré sa môžu za fyziologických podmienok čiastočne disociovať na negatívne nabité fenolátové ióny [ 11 , 12 , 13 , 61 , 62 , 63 ] (Obrázok 2A).
SM, ktoré vytvárajú vodíkové a iónové väzby s proteínmi a tým modulujú ich konformáciu. ( A ) Schematický pohľad na možnú tvorbu vodíkových a iónových väzieb fenolovými zlúčeninami (tu tymol); ( B ) Príklady široko distribuovaných polyfenolov v liečivých rastlinách. Fenolové OH skupiny sú zakrúžkované (za [ 51 , 63 ]).
Tieto negatívne nabité skupiny ľahko tvoria iónové väzby s kladne nabitými aminoskupinami aminokyselinových zvyškov (napr. v lyzíne, arginíne) v proteínoch. Ak SM, ako napríklad polyfenol (Obrázok 2B) vytvára niekoľko vodíkových a iónových väzieb s proteínom alebo s jeho väzbovým či katalytickým miestom, zhoršuje sa štrukturálna a funkčná flexibilita proteínu. Podobne ako v prípade SM s reaktívnymi funkčnými skupinami, ktoré tvoria kovalentné väzby (obr. 1), tiež SM, ktoré vytvárajú niekoľko vodíkových a iónových väzieb, môžu ovplyvňovať proteíny ako viaccieľové lieky dosť nešpecifickým spôsobom. Fenolové zlúčeniny sú často glykozylované jednou alebo niekoľkými molekulami cukru. Pretože sacharidy nesú niekoľko hydroxylových skupín, môžu ďalej podporovať interakciu fenolov s proteínmi posilnením vodíkových väzieb. Aj keď sú pleiotropné účinky polyfenolov dobre známe, bolo publikovaných veľa prác, v ktorých sa uvádzajú špecifické aktivity pre konkrétny cieľ. Ak by sa brali do úvahy aj iné proteínové ciele, nešpecifickejšia aktivita by sa stala zrejmejšou.
Dôležitou triedou proteínov sú transkripčné faktory, ktoré regulujú rozdielnu génovú expresiu v organizme. Pretože tiež transkripčné faktory môžu byť modulované fenolickými látkami alebo SM, ktoré tvoria kovalentné väzby, môže byť génová regulácia ovplyvnená nepriamo. Vskutku, kedykoľvek sa vykonali transkriptómové analýzy v bunkách alebo zvieratách ošetrených rastlinným liekom alebo dokonca jednou zlúčeninou, našlo sa veľa génov, ktoré boli buď up- alebo down-regulované [82 , 83 , 84 ] . S dostupnosťou RNASeq pomocou sekvenovania novej generácie (NGS) bude zrejmé, že nielen proteíny sú ovplyvnené SM, ale aj niekoľko génov a tiež proteíny sprostredkujúce diferenciáciu a epigenetiku.
2.1.3. Interakcie SM s biomembránami
Všetky živé organizmy sú obklopené polopriepustnou biomembránou, ktorá funguje ako permeačná bariéra zabraňujúca úniku bunkových metabolitov do okolia, ale aj nekontrolovanému prílevu vonkajších látok. Biomembrány tiež obsahujú množstvo proteínov, ako sú iónové kanály, receptory a transportéry, ktoré sprostredkúvajú komunikáciu alebo výmenu látok s inými bunkami alebo tkanivami.
Ak je biomembrána narušená alebo lyzovaná, zvyčajne je dôsledkom nekrotická bunková smrť. Existuje veľa SM, ktoré majú afinitu k biomembránam [ 11 , 12 , 13 ]. Zvyčajne ide o lipofilné SM. Ak sa dostanú do kontaktu s bunkou, lipofilné zlúčeniny sa naviažu na lipofilné vnútorné jadro membránovej dvojvrstvy (Obrázok 3). To sa zvyčajne deje s niekoľkými mono- a seskviterpénmi, ktoré sa môžu zostaviť v membránach. Ak je ich koncentrácia dostatočne vysoká, zmení sa tekutosť membrány a zvýši sa priepustnosť. V dôsledku toho mnohé lipofilné SM (najmä tie v esenciálnych olejoch) vykazujú antimikrobiálne a cytotoxické aktivity [ 11 , 12 , 13 ]. Lipofilný SM môže tiež modulovať aktivitu iónových kanálov; dobre známym príkladom je mätový olej, ktorý ovplyvňuje vápnikové kanály a motilitu buniek hladkého svalstva v črevách [ 11 , 12 , 13 ]. Špeciálna trieda membránovo aktívnych SM existuje v saponínoch (pozri nižšie), ktoré môžu skombinovať cholesterol v membránach zvierat a ergosterol v membránach húb [11 , 12 , 13 , 23 , 24 ] 23 85]. V dôsledku interakcií monodesmodických saponínov (s jedným cukrovým reťazcom) s bunkami dochádza k úplnej lýze membrán. Táto aktivita sa dá ľahko demonštrovať pomocou červených krviniek, pretože uvoľňujú červený hemoglobín do pufra, keď sú lyzované saponínom [ 11 , 12 , 13 , 23 , 77 ]. Tieto membránové aktivity určitých SM nie sú špecifické, ale napriek tomu dosť silné. Nízke koncentrácie niektorých saponínov zjavne zvyšujú vychytávanie polárneho SM, čím zvyšujú ich aktivitu zjavne synergickým spôsobom [6969 , 70 , 75 , 76 , 77 ].
Ak sú v extrakte prítomné polyfenoly, môžu ovplyvniť aktivitu membránových proteínov (Obrázok 3), ktoré sú už modulované lipofilným SM, čo môže narušiť ich interakcie s fosfolipidmi.
2.1.4. Interakcie SM s nukleovými kyselinami
Niektoré SM môžu interkalovať alebo alkylovať DNA, čo je aktivita, ktorá môže spôsobiť mutácie a dokonca rakovinu. Dôležitými alkylačnými SM sú pyrolizidínové alkaloidy v Boraginaceae a niektorých Asteraceae [ 86 ] , kyseliny aristolochové v Aristolochia , cykazín v cykasoch, furanokumaríny v Apiaceae a ptaquilozid v Pteridium aquilinum [ 11 , 131 , 12 , 12 , Niektoré alkaloidy (napr. sanguinarín, berberín) a furanokumaríny sú lipofilné, aromatické a planárne, čo im umožňuje interkalovať DNA [ 11 , 12 , 13 , 51 , 87]. Interkalácia DNA stabilizuje DNA a môže viesť k posunovým mutáciám a po dlhodobom používaní k rakovine. Niektoré z rastlín obsahujúcich tieto potenciálne karcinogény sa používajú v tradičnej medicíne v mnohých krajinách sveta, pretože vykazujú výrazné antibakteriálne, antifungálne, antivírusové a cytotoxické vlastnosti [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 ]. Vo väčšine krajín dnes existujú nariadenia, ktoré riadia predaj takýchto rastlín.
2.1.5. SM s antioxidačnými vlastnosťami
Reaktívne formy kyslíka (ROS) môžu reagovať s dôležitými makromolekulami buniek, ako sú proteíny, lipidy a nukleové kyseliny. V dôsledku toho môže predávkovanie ROS viesť k niekoľkým väčšinou chronickým zdravotným poruchám, ako je cukrovka, metabolický syndróm, kardiovaskulárne ochorenia a dokonca rakovina [ 13 ]. ROS môže tiež ovplyvniť proces starnutia.
Mnohé fenolické látky, terpenoidy s konjugovanými dvojitými väzbami a kyselina askorbová sú schopné inhibovať ROS a iné kyslíkové radikály [ 11 , 12 , 13 ]. Mnohé rastlinné liečivá a produkty z rias bohatých na fenolické látky môžu preto okrem modulácie proteínov a biomembrán vykazovať aj antioxidačnú aktivitu. Efektívnym in vivo modelom na štúdium účinku antioxidantov proti oxidačnému stresu a starnutiu je modelový systém Caenorhabditis elegans . U niekoľkých rastlinných drog a izolovaných polyfenolov a terpenoidov boli zaznamenané výrazné antioxidačné účinky a účinky proti starnutiu [ 88 , 89 , 90 , 91 , 9293 , 94 ] .
3. Ktoré sekundárne metabolity sa vyskytujú v rastlinách a ako fungujú?
V časti 2 sme diskutovali o všeobecných spôsoboch účinku SM nesúcich funkčné skupiny alebo vykazujúcich určité všeobecné fyzikálno-chemické vlastnosti. V nasledujúcom texte sú predstavené hlavné triedy bežných SM nachádzajúcich sa v rastlinách a sú poskytnuté krátke informácie o ich výskyte, biologickej aktivite a farmaceutických aplikáciách. Z biosyntetického hľadiska môžeme SM zoskupiť na tie bez dusíka alebo s dusíkom vo svojich štruktúrach.Tabuľka 3poskytuje prehľad hlavných tried SM a ich biologických funkcií.
Tabuľka 3
Odhadovaný počet opísaných sekundárnych metabolitov a ich hlavné funkcie pre rastliny, ktoré ich produkujú * (po [ 11 , 12 ])
| Trieda | Počty štruktúr | Toxický alebo repelentný pre bylinožravce | Antimikrobiálna aktivita | Príťažlivosť opeľovačov alebo rozptyľovačov ovocia |
|---|---|---|---|---|
| S dusíkom | ||||
| Alkaloidy | 27 000 | ++++ | ++ | − |
| Neproteínové aminokyseliny (NPAA) | 700 | ++++ | +++ | − |
| Kyanogénne glukozidy/HCN | 60 | ++++ | + | − |
| Horčičné oleje (glukozinoláty) | 150 | ++++ | ++++ | +/- |
| Amines | 100 | +++ | + | +++ |
| Lektíny, peptidy, AMP | 2000 | +++ | +++ | − |
| Bez dusíka | ||||
| terpény | ||||
| Monoterpény (vrátane iridoidných glukozidov) | 3000 | ++ | +++ | +++ |
| seskviterpény | 5000 | +++ | +++ | ++ |
| diterpény | 2500 | +++ | +++ | − |
| Triterpény, steroidy, saponíny (vrátane srdcových glykozidov) | 5000 | +++ | +++ | − |
| tetraterpény | 500 | + | + | +++ |
| Fenoly | ||||
| Fenylpropanoidy, kumaríny, lignany | 2000 | +++ | +++ | ++ |
| Flavonoidy, antokyány, taníny | 4000 | +++ | +++ | ++ |
| Polyketidy (antrachinóny) | 800 | ++++ | +++ | − |
| Iní | ||||
| Polyacetylény | 1500 | ++++ | ++++ | − |
| Sacharidy, organické kyseliny | 600 | + | ++ | + |
* Aktivita: −: nie je aktívny žiadny SM; +/−: veľmi málo aktívnych SM; +: málo aktívnych SM; ++: veľa aktívnych SM; +++: väčšina aktívnych SM; ++++: všetky SM aktívne.
3.1. Sekundárne metabolity bez dusíka
3.1.1. terpény
Terpény sú zostavené z jednotiek C5 ako stavebný blok a možno ich ďalej rozdeliť na monoterpény (C10), seskviterpény (C15), diterpény (C20), triterpény (C30), tetraterpény (C40) a polyterpény. Steroidy (C27) sú odvodené od triterpénov [ 23 , 43 ].
Väčšina terpenoidov je lipofilná. Ľahko interagujú s biomembránami a membránovými proteínmi (Obrázok 3). Ako je uvedené v poslednej časti, môžu zvýšiť fluiditu a permeabilitu membrán, čo môže viesť k nekontrolovanému efluxu iónov a metabolitov a dokonca k úniku buniek, čo vedie k nekrotickej alebo apoptotickej bunkovej smrti [54 ] . Okrem toho môžu modulovať aktivitu membránových proteínov a receptorov alebo iónových kanálov. Niektoré byliny s monoterpénmi (napr. Mentha ) sa preto používali ako relaxant v prípade kŕčov a kŕčov [ 11 , 12 , 13 , 24]. Táto membránová aktivita je skôr nešpecifická. Vo všeobecnosti terpény vykazujú cytotoxickú aktivitu proti širokému spektru organizmov, od baktérií a húb až po hmyz a stavovce a boli široko používané v bylinnej medicíne proti infekciám [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 24 ]. Mnohé terpény sú dokonca účinné proti vírusom uzavretým v membráne. Ako je uvedené v Tabuľka 2, terpenoidy sú široko prítomné v extraktoch liečivých rastlín.
Monoterpény
Monoterpény s aromatickou vôňou sú široko prítomné v Asteraceae, Apiaceae, Burseraceae, Dipterocarpaceae, Lamiaceae, Myricaceae, Myristicaceae, Poaceae, Rutaceae, Verbenaceae a živici ihličnanov. V kvitnúcich rastlinách často slúžia na prilákanie opeľujúcich článkonožcov. Z rastlín sa izolujú vo forme éterických olejov destiláciou alebo extrakciou rozpúšťadlom [ 11 , 12 , 13 ].
Éterické oleje s monoterpénmi sa používajú v aromaterapii a vo fytomedicíne na liečbu reumatizmu, infekcií (bakteriálnych, plesňových), prechladnutia, nepokojov, plynatosti, črevných kŕčov, ako žalúdočné a na zlepšenie chuti. Esenciálne oleje sú zložkami mnohých parfumov a niektorých prírodných repelentov proti hmyzu. Pri aplikácii na pokožku môžu monoterpény a alifatické uhľovodíky spôsobiť hyperémiu; vyššie dávky spôsobujú narkotické účinky.
Thujon (v Artemisia absinthium , Tanacetum vulgare , Thuja spec. ) obsahuje cyklopropánový kruh, vďaka čomu je molekula vysoko reaktívna [ 11 , 12 , 13 , 23 ]. Zdá sa, že thujón môže alkylovať dôležité proteíny neuronálnej signálnej transdukcie, čo spôsobuje neurónovú poruchu. Táto činnosť bola dôvodom zákazu konzumácie absinthu ako likéru. Sabinen a sabinol sú reaktívne monoterpény v Juniperus sabinuss vysoko reaktívnym cyklopropánovým kruhom. Monoterpény s exocyklickými alebo koncovými metylénovými skupinami, ako v kamféne, pinokarvone alebo linaloole, sa môžu viazať na SH skupiny proteínov a tým meniť ich konformáciu. Monoterpény s peroxidovým mostíkom, ako je ascaridol, sú reaktívne zlúčeniny, ktoré môžu alkylovať proteíny [ 11 , 12 , 13 , 23 ].
Monoterpény s fenolickými hydroxylovými skupinami (ako je tymol a karvakrol) alebo s aldehydovou funkciou (ako je citral, citronellal) sa môžu viazať na proteíny (obr. 1aObrázok 2) a vykazujú výrazné antiseptické vlastnosti; sú aktívne proti mnohým baktériám a hubám.
Iridoidné glukozidy
Podtriedou monoterpénov sú iridoidné glukozidy s viac ako 200 štruktúrami distribuovanými v čeľadiach Apocynaceae, Gentianaceae, Lamiaceae, Loganiaceae, Menyanthaceae, Plantaginaceae, Rubiaceae, Scrophulariaceae , Valerianaceae a Verbenaceae , 31,3,1 1 Niektoré z nich, ako napríklad gentiopikrozidy prítomné v Gentianaceae a Menyanthaceae, majú extrémne horkú chuť; používajú sa na zlepšenie trávenia a na zvýšenie chuti do jedla u pacientov [ 11 , 12 , 13 , 24 ].
Iridoidné glukozidy, ako je aukubín a harpagozid, sú hydrolyzované β-glukozidázou na nestabilný aglykón. Jeho laktolový kruh sa môže otvoriť za vzniku funkčného dialdehydu [ 11 , 12 , 13 , 24 ]. Catalpol má navyše reaktívny epoxidový kruh. Dialdehydy polygodial a warburganal majú korenistú chuť a boli uznané ako účinná látka v Drymis aromatic , Polygonum hydropiper a Warburgia salutaris . Dialdehyd sa môže viazať na proteíny a vytvárať Schiffove bázy s voľnými aminoskupinami, čo sa javí ako základ pre ich farmakologické vlastnosti, ktoré často zahŕňajú protizápalové aktivity [ 11 , 1213 , 24 ] . Viaceré liečivé rastliny, bohaté na iridoidné glukozidy, sa používajú na liečbu infekcií, reumatizmu a zápalov ( Harpagophytum procumbens , Plantago spec. , Scrophularia nodosa , Warburgia salutaris ). Sekoiridoidy v Valeriana prispievajú k sedatívnemu účinku liečiva používaného v medicíne [ 11 , 12 , 13 , 24 ].
Seskviterpény a seskviterpény laktóny
Seskviterpénové laktóny (ako je kyanarapikrín, helenalín, laktupicrín, parthenolid), ktoré sú bežné u Asteraceae a niekoľkých ďalších čeľadí (Apiaceae, Magnoliaceae, Menispermaceae, Lauraceae a paprade), sa môžu viazať na SH skupiny proteínov prostredníctvom 1 alebo 2 exocyklických metylénových skupín. skupiny (obr. 1) a enónovej konfigurácie vo furánovom kruhu, a preto sú farmakologicky aktívne, často ako protizápalové činidlá [ 11 , 12 , 13 , 24]. Niektoré majú ďalšie epoxidové funkcie, vďaka ktorým sú reaktívnejšie. Ako je uvedené vyššie, alkylované proteíny môžu zmeniť svoju konformáciu a už nie sú schopné správne interagovať so substrátmi, ligandmi alebo inými proteínmi. Seskviterpénové laktóny tiež viažu glutatión (cez SH skupiny) a môžu vyčerpať jeho obsah v pečeni a narušiť reguláciu reaktívnych foriem kyslíka (ROS) v bunkách. V dôsledku toho vykazujú seskviterpénové laktóny široké spektrum biologických aktivít, vrátane cytotoxických, antibiotických, anthelmintických, protizápalových, fytotoxických, insekticídnych a antifungálnych vlastností [11 .11 , 12 , 13 , 24
Niekoľko rastlín so seskviterpénovými laktónmi sa používalo v tradičnej medicíne alebo fytoterapii ( Achillea , Arnica , Matricaria , Parthenium ), pretože vykazujú protizápalové, expektoračné, antibakteriálne, antimykotické a antiparazitické vlastnosti [ 11 , 12 , 13 , 67 ]. Seskviterpén artemisín s reaktívnym peroxidovým mostíkom z Artemisia annua bol nedávno vyvinutý na silné antimalarikum (artesunát), ktorý je účinný proti nebezpečnému Plasmodium falciparum [ 95 ].
diterpény
Viaceré diterpény sú dosť toxické, napríklad estery forbolu (prítomné v Euphorbiaceae a Thymelaeaceae), ktoré možno rozdeliť na tie s tigliánovou časťou a iné s dafnánovou alebo ingenánovou časťou [11 , 12 , 13 , 23 ] . Forbolová skupina nesie jeden alebo dva estery s dlhým reťazcom, takže forbolové estery pripomínajú diacylglycerol, substrát proteínkinázy C (PKC). Forbolové estery aktivujú PKC, a preto spôsobujú závažný zápal; sú považované za nádorové promótory [ 11 , 12 , 13 ].
Rastliny s forbolestermi sú silné preháňadlá; vyvolávajú drastickú hnačku už po 5–10 minútach po požití. Sú tiež silnými dráždidlami pre kožu a vedú k bolestivým zápalom najmä slizničného tkaniva a oka. Croton flavens je zložkou čaju Welensali, ktorý sa konzumuje na Curacau. Zaznamenal sa vysoký výskyt rakoviny pažeráka spôsobený welensalifaktorom F1. Niektoré rastliny s forbolestermi (napr. Daphne mezereum ) sa v tradičnej medicíne používajú ako laxatíva a lieky tvoriace pľuzgiere [ 11 , 12 , 13 , 38 ].
Ďalšia skupina toxických diterpénov zahŕňa andromedotoxín (synonymá: acetylandromedol, grayanotoxín-I, rodotoxín) a atraktylozid. Neurotoxický andromedotoxín a príbuzné zlúčeniny sú bežné v Ericaceae, najmä v rodoch Gaultheria , Kalmia , Ledum , Pieris a Rhododendron [ 11 , 12 , 13 , 38 ]. Toxíny môžu včely preniesť do medu a urobiť ho toxickým. Andromedotoxíny inhibujú Na + kanály; viažu sa na receptorové miesto II a blokujú prenos akčných potenciálov. To spôsobuje bradykardiu, hypotenziu a dokonca smrť [ 11 , 1213 , 38 ] . Atraktylozid z Atractylis gummifera (Asteraceae) je špecifickým inhibítorom transportu ADP cez mitochondriálne membrány a tým blokuje zásobovanie buniek a organizmov energiou [ 38 ].
Triterpény a steroidy
Niektoré triterpény a steroidy vykazujú štrukturálnu podobnosť s hormónmi (napr. steroidné hormóny, pohlavné hormóny, kortizón, ekdyzón, juvenilný hormón) a môžu tak modulovať hormonálne reakcie u zvierat. Významným príkladom bioaktívnych steroidov sú fytoekdyzóny, ktoré boli izolované z papradí ( Polypodium vulgare , Pteridium aquilinium ) a niekoľkých nahosemenných a krytosemenných ( Achyranthes , Ajuga , Podocarpus , Rhaponticum , Silene , Vitex ) [ 38]. Napodobňujú hormón ekdyzónu línania hmyzu, pričom zdôrazňujú úlohu terpénov pri obrane proti bylinožravcom. Okrem toho, cicavčie steroidné pohlavné hormóny môžu byť produkované rastlinami, príklady rastlín produkujúcich estrogén sú Phaseolus vulgaris , Phoenix dactylifera , Punica granatum , Salix spec. a pre androgény peľ Pinus sylvestris [ 11 , 12 , 13 , 38 ].
Spomedzi steroidných glykozidov vykazujú kukurbitacíny (vyskytujúce sa u členov Cucurbitaceae a niekoľkých ďalších čeľadí) významné cytotoxické aktivity; inhibujú rast nádoru in vitro a in vivo . Cucurbitacíny sa používajú na liečbu nazofaryngeálneho karcinómu. Cucurbitacíny sú vysoko cytotoxické, pretože niektoré z nich môžu čiastočne blokovať mitózu v metafáze inhibíciou tvorby mikrotubulov. Lieky s cucurbitacínmi sa používali na liečbu malárie, ako emetiká alebo anestetiká (teraz zastarané) a v tradičnej medicíne ako diuretiká, abortíva, a čo je dôležité, ako drastické laxatíva. Cucurbitacíny dráždia črevnú sliznicu a spôsobujú uvoľňovanie vody do lúmenu čreva. To následne aktivuje peristaltiku čriev a podporuje hnačku. Na lokálne použitie, Bryoniacucurbitacíny sa aplikovali na liečbu reumatizmu a bolesti svalov [ 11 , 12 , 13 , 23 , 38 ].
Saponíny
Saponíny sú glykozidy triterpénov alebo steroidov a zahŕňajú skupinu srdcových glykozidov a steroidných alkaloidov. Steroidné saponíny sú typické pre niekoľko čeľadí jednoklíčnolistových, menej časté sú u dvojklíčnych rastlín (Araliaceae, Fabaceae, Plantaginaceae, Scrophulariaceae, Solanaceae). Triterpénové saponíny sú bohaté na niekoľko dvojklíčnolistových čeľadí, ako sú Ammaranthaceae (predtým Chenopodiaceae), Caryophyllaceae, Phytolaccaceae, Poaceae, Primulaceae, Ranunculaceae a Sapotaceae. V gymnospermách chýbajú [ 11 , 12 , 13 , 38 ].
V niektorých prípadoch steroidy, triterpény a saponíny štrukturálne pripomínajú endogénne protizápalové hormóny, napr. glukokortikoidy. Protizápalové účinky známe z mnohých liečivých rastlín by mohli byť spôsobené kortikomimetickým účinkom. Výrazná protizápalová aktivita bola zaznamenaná u kyseliny glycyrrhizovej z Glycyrrhiza glabra , triterpénového saponínu so sladkou chuťou [ 11 , 12 , 13 , 38 ].
Niektoré saponíny sú uložené ako bidesmozidické zlúčeniny (obsahujúce dva cukrové reťazce) vo vakuole, ktoré sú štiepené na aktívne monodesmozidické zlúčeniny β-glukozidázou alebo esterázou pri dekompartmentácii spôsobenej poranením. Ako je popísané vyššie (Obrázok 3), monodesmozidické saponíny sú amfifilné zlúčeniny, ktoré dokážu komplexovať cholesterol v biomembránach s ich lipofilnou terpenoidnou časťou a viazať sa na povrchové glykoproteíny a glykolipidy s ich cukrovým bočným reťazcom [23 , 77 , 85 ] . To vedie k silnému napätiu biomembrány a úniku. Táto membránová aktivita je dosť nešpecifická a ovplyvňuje širokú škálu organizmov od mikróbov po zvieratá. Preto sa saponíny používali v tradičnej medicíne ako protiinfekčné činidlá [ 11 , 12 , 13 , 95 , 96 ]. Pretože saponíny dráždia Nervus vagusv žalúdku, ktorý indukuje sekréciu vody v prieduškách, sa liečivá obsahujúce saponín široko používajú ako sekretolytiká ( Hedera helix, Primula veris ) vo fytomedicíne [ 11 , 12 , 13 , 38 ].
Saponíny sa v minulosti používali ako prací prostriedok na pranie odevov. Saponíny sú pre ryby vysoko toxické, pretože bránia ich dýchaniu; preto sa tradične využívali na rybolov. Saponíny zabíjajú aj vodné slimáky a používajú sa na likvidáciu slimákov v tropických vodách, ktoré prenášajú ľudské parazity, ako je Schistosoma (spôsobujúca schistosomiázu) [ 23 , 38 ]. Steroidné saponíny sú dôležité pre syntézu steroidných hormónov (pre tabletky).
Srdcové glykozidy (CG)
Niektoré saponíny majú ďalšie funkčné skupiny, ako sú srdcové glykozidy (nesúce 5 alebo 6 členný kardenolidový alebo bufadienolidový kruh). Kardenolidy boli nájdené v Apocynaceae ( Apocynum , Nerium , Periploca , Strophanthus , Thevetia , Xysmalobium ), Brassicaceae ( Cheiranthus , Erysimum ), Celastraceae ( Euonymus ), Convallariaceae ( Convallariaceae ), Convallariaceae (Convaliaceeaeae ; Ranunculaceae ( Adonis ) . Bufadienolidy sa vyskytujú v Asparagaceae (predtým Hyacinthaceae) ( Drimia /Urginea ), Crassulaceae ( Kalanchoe ) a Ranunculaceae ( Helleborus ) [ 11 , 12 , 13 , 23 , 38 ].
Aj keď sú štrukturálne odlišné, všetky CG inhibujú jeden z najdôležitejších molekulárnych cieľov živočíšnych buniek, Na + -, K + -ATPázu, vytvárajúc Na + a K +gradienty, ktoré sú nevyhnutné pre transportné aktivity buniek a neuronálnu signalizáciu. Preto sú srdcové glykozidy silné neurotoxíny, ktoré spôsobujú smrť zástavou srdca a dýchania. Srdcové glykozidy sa v minulosti používali ako šípové jedy. V medicíne sa používajú na liečbu pacientov so srdcovou nedostatočnosťou. Srdcové glykozidy spomaľujú srdcový tep a vykazujú pozitívnu inotropnú, pozitívne bathmotropnú, slabo negatívnu chronotropnú a dromotropnú srdcovú aktivitu. Izolované CG sa stále používajú na liečbu pacientov so srdcovou nedostatočnosťou; vo fytomedicíne sa používajú štandardizované extrakty rastlín produkujúcich CG [ 3 , 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 3854 , 55 ] .
Tetraterpény
Karotenoidy predstavujú najdôležitejšie členy tetraterpénov. Sú to vysoko lipofilné zlúčeniny a sú vždy spojené s biomembránami. V chloroplastoch slúžia ako pomocné pigmenty dôležité pre fotosyntézu. Tiež chránia rastliny pred UV žiarením. Karotenoidy v potravinách a liečivách sa používajú ako silné antioxidanty. 11 , 12 , 13 , 38]. Karotenoidy sú prekurzormi vitamínu A u zvierat, ktorý sa používa na produkciu sietnice (svetelný senzor v komplexe rodopsínu) a kyseliny retinovej (retinoidy sa viažu na jadrové receptory a sú lokálnymi mediátormi vývoja stavovcov). Niektoré karotenoidy sú inhibítory transportérov ABC, ktoré sú často nadmerne exprimované v rakovinových bunkách rezistentných voči viacerým liečivám. Ak sa karotenoidy aplikujú v kombinácii s cytotoxickým liekom, možno dosiahnuť zvrátenie liekovej rezistencie [ 71 ].
Polyterpény
Polyterpény, pozostávajúce zo 100 až 10 000 izoprénových jednotiek, sú výrazné v latexe Apocynaceae, Asteraceae, Euphorbiaceae, Moraceae a Sapotaceae. Niektoré polyterpény sa používajú komerčne, ako napríklad kaučuk (z Hevea brasiliensis , Euphorbiaceae) alebo gutaperča [ 11 , 12 , 13 , 38 ].
3.1.2. Fenoly
Polyfenoly (s niekoľkými fenolovými kruhmi a fenolovými OH skupinami) sú prítomné vo väčšine liekov používaných vo fytoterapii (Tabuľka 2). Ako je uvedené v časti 2 , fenoly sú zjavne zodpovedné za široký súbor farmakologických vlastností, vrátane antioxidačných, protizápalových, sedatívnych, hojivých, antimikrobiálnych a antivírusových aktivít [11 , 12 , 13 , 38 ] .
Fenylpropanoidy
Medzi hlavné lipofilné a aromatické fenylpropanoidy patria myristicín, safrol, eugenol, apiol, β-asarón, elemicín a estragol, ktoré možno nájsť v esenciálnych olejoch z čeľade Apiaceae, Myristicaceae , Rosaceae a niekoľkých ďalších čeľadí [11 , 12 , 383 ] , Fenylpropanoidy s koncovou metylénovou skupinou môžu reagovať s SH skupinami proteínov (obr. 1). V pečeni sa tieto zlúčeniny premieňajú na epoxidy, ktoré môžu alkylovať proteíny a DNA (obr. 1). Preto sú potenciálne mutagénne a pri pokusoch na zvieratách boli pozorované nádory. Najmä myristicín inhibuje monoaminooxidázu (MAO), ktorá vyvoláva zvýšenie biogénnych amínových neurotransmiterov, ako je dopamín, serotonín a noradrenalín. Psychotropné účinky sa podobajú účinkom amfetamínu. Eugenol je antiseptický a analgetický; má široké využitie v zubnom lekárstve [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Medzi medicínsky významné fenylpropanoidy so skráteným bočným reťazcom patrí kyselina salicylová, saligenín a príslušný glukozid salicín. Pretože inhibujú kľúčový enzým biosyntézy prostaglandínov, tj cyklooxygenázu, používajú sa pri liečbe zápalu, horúčky a chronickej bolesti [ 3 , 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ]. Tieto zlúčeniny sú známe z vŕb ( Salix purpurea alebo S. alba ), Filipendula ulmaria , Populus spec . , Primula veris a Viola tricolor.
Fenylpropanoidy môžu byť tiež konjugované s druhým fenylpropanoidom, ako je kyselina rozmarínová (Obrázok 2alebo s amínmi, ako je kumaroylputrescín. Kyselina rozmarínová (bežná v Lamiaceae) nesie množstvo fenolických hydroxylových skupín s aktivitou podobnou tanínu (dôležitá pre jej protizápalovú a antivírusovú aktivitu) (Obrázok 2) [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ]. Niektoré fenoly nesú dlhé alkylové a alkenylové bočné reťazce. Alkyl- a alkenylové fenoly, ako je urushiol, sú bohaté na Anacardiaceae, Ginkgo , Hydrophyllaceae, Philodendron a Proteaceae. Alkylfenoly sú extrémne alergénne zlúčeniny, ktoré sú zodpovedné za viac ako milión prípadov otravy ( Rhus dermatitis) v USA. Kontakt s očami je mimoriadne nebezpečný; môže viesť k slepote [ 11 , 12 , 13 , 38 ].
Kumaríny a furanokumaríny
Fenylpropanoidy slúžia ako stavebné kamene pre kumaríny a furanokumaríny, z ktorých bolo určených viac ako 700 štruktúr [ 43 ]. Kumaríny môžu v rastlinách dosahovať koncentrácie až 2 % a sú bežné v určitých rodoch Apiaceae (väčšina rodov), Fabaceae (napr. Dipteryx odorata , Melilotus officinalis ), Poaceae (napr. Anthoxanthum odoratum ), Rubiaceae (napr. Galium odoratum ). Vo fytomedicíne sa využívajú pre protizápalové, protiedemické a antimikrobiálne vlastnosti ( Melilotus ). Kumaríny sú aromatické a preto sa používajú v kozmetike a nápojoch [ 11 , 12 , 13 , 24 ,38 ].
Furanokumaríny (FC) majú zvyčajne tretí furánový kruh, ktorý je odvodený od aktívneho izoprénu. Rozlišuje sa lineárny psoralen- alebo uhlový angelicínový typ FC. Furanokumaríny sú prítomné v nadzemných častiach, ako sú listy a plody, ale aj v koreňoch a podzemkoch. Sú hojné v Apiaceae (obsah do 4 %), ale sú prítomné aj v určitých rodoch Fabaceae (napr. Psoralea bituminosa ) a Rutaceae [ 11 , 12 , 13 , 38]. Lipofilné a planárne furanokumaríny môžu interkalovať DNA a po osvetlení UV svetlom môžu vytvárať priečne väzby s bázami DNA, ale aj s proteínmi. Sú teda mutagénne a možno aj karcinogénne. V medicíne sa furanokumaríny (ako je 8-MOP) používajú na liečbu psoriázy a vitiliga, pretože FC môže zabíjať proliferujúce keratocyty v koži po vystavení UV žiareniu, táto liečba prináša určitú úľavu pre pacientov so psoriázou [ 11 , 12 , 13 , 38 ] .
Lignany a lignín
Fenylpropanoidy môžu vytvárať zložité dimérne štruktúry, takzvané lignany. Podofylotoxín, ktorý sa vyskytuje u členov rodov Anthriscus (Apiaceae), Linum (Linaceae) a Podophyllum (Berberidaceae), je silným inhibítorom tvorby mikrotubulov a tým zabraňuje deleniu buniek. Pinorezinol a príbuzné zlúčeniny sú inhibítory cAMP fosfodiesterázy, cytotoxické, insekticídne a imunomodulačné [ 11 , 12 , 13 , 23 , 38 , 51 , 54 , 97 , 98 , 99 ].
Flavonoidy a antokyány
Fenylpropanoidy môžu kondenzovať s polyketidovou skupinou na flavonoidy, stilbény, chalkóny, katechíny a antokyány. Tieto zlúčeniny sa vyznačujú dvoma aromatickými kruhmi, ktoré nesú niekoľko fenolových hydroxylových alebo metoxylových skupín [ 43 , 45 ]. Okrem toho sa často vyskytujú ako glykozidy a sú uložené vo vakuolách. Flavonoidy sú účinnými zložkami mnohých bylinných liečiv [ 11 , 12 , 13 , 24 , 38 ].
Modrá alebo červenkastá farba antokyanov závisí od stupňa glykozylácie, koncentrácie vodíkových iónov a prítomnosti určitých kovov (napr. hliníkových iónov) vo vakuole [ 43 ]. Antokyány sú aktívne antioxidanty, a preto sa používajú vo fytomedicíne alebo nutraceutikách na prevenciu zdravotných porúch súvisiacich s ROS ( Aronia , Euterpe , Punica , Vaccinium , Vitis ) [ 23 , 91 ].
Stilbény, ako je resveratrol (prítomný v červenom víne), majú antioxidačné, antibakteriálne a antimykotické účinky a sú prítomné vo viacerých liekoch a nutraceutikách [ 11 , 12 , 13 , 38 ]. Isoliquiritigenín a glyceolín II inhibujú mitochondriálnu monoaminooxidázu a odpájajú mitochondriálnu oxidačnú fosforyláciu. Rotenón inhibuje mitochondriálny dýchací reťazec, a preto je vysoko toxický, a preto sa používa ako insekticíd. Chalkón O -glykozid floridzin z a Kalmus , Pieris , Rhododendron inhibuje transport glukózy na biomembránach [ 11 , 12 , 13 ,38 ]. Lignany zo Silybum marianum (silybín, silandrín, silychristín) majú antihepatotoxické vlastnosti a používajú sa na liečbu otravy muchotrávkou a cirhózy pečene [ 11 , 12 , 13 , 24 , 38 ]. Zatiaľ čo mnohé fenolové látky sú horké (napr. naringín, neoeriocitrín, neohesperidín), niektoré vykazujú sladkú chuť, ako napríklad dihydroflavonoly taxifolín 3- O -acetát, 6-metoxytaxifolín a 6-metoxyaromadendrín 3- O -acetát [ 11 , 12 , 13 . 38 ].
Izoflavóny sú bežné SM v strukovinách (podčeľaď Papilionoideae). Podobajú sa ženskému pohlavnému hormónu estradiolu; preto sa nazývajú „fytoestrogény“. Môžu vykazovať estrogénne a antioxidačné vlastnosti a inhibovať tyrozínkinázy. Kvôli týmto vlastnostiam sa často považujú za užitočné zlúčeniny, ktoré môžu hrať úlohu pri prevencii niektorých druhov rakoviny a u žien s problémami menopauzy alebo osteoporózy. Izoflavóny zo sójových bôbov ( Glycine max ) a červenej ďateliny ( Trifolium pratensis ) sa predávajú ako nutraceutiká [ 11 , 12 , 13 , 38 ].
Katechíny a taníny
Katechíny tvoria špeciálnu triedu flavonoidov, ktoré často dimerizujú alebo dokonca polymerizujú na prokyanidíny a oligomérne prokyanidíny (Obrázok 2). Konjugáty (ktoré sa nedajú hydrolyzovať; „nehydrolyzovateľné taníny“) sa vyznačujú veľkým počtom hydroxylových skupín. Fenolické hydroxylové skupiny môžu interagovať s proteínmi za vzniku vodíkových a iónových väzieb a možno aj kovalentných väzieb (Obrázok 2). Ak je prítomných viac ako 10 hydroxylových skupín, tieto zlúčeniny pôsobia ako „taníny“. Interakcie tanín-proteín sú základom pre využitie rastlín s katechínmi vo fytoterapii (napr. Crataegus monogyna u pacientov so srdcovými problémami) [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Ďalšou významnou skupinou tanínov sú hydrolyzovateľné. Predstavujú estery medzi kyselinou galovou a cukrami; okrem toho môže byť prítomných niekoľko častí kyseliny galovej, ktoré sú tiež spojené esterovými väzbami. Tieto galotaníny sú široko distribuované v rastlinách, často v kôre, listoch a plodoch. Gallotaníny, ktoré môžu byť dodatočne kondenzované s katechínmi, obsahujú veľké množstvo fenolických hydroxylových skupín, takže môžu vytvárať stabilné proteínovo-tanínové komplexy a tak interagovať so širokou škálou proteínových cieľov u mikróbov a zvierat [ 11 , 12 , 13 , 38 ]. Taníny sú silné antioxidanty s protizápalovými, protihnačkovými, cytotoxickými, antiparazitickými, antibakteriálnymi, protiplesňovými a antivírusovými aktivitami. Niekoľko liečivých rastlín (Agrimonia , Alchemilla , Fragaria , Krameria , Potentilla , ) sa používajú vnútorne aj zvonka na liečbu zápalov a infekcií. Sú bežnou drogou tradičnej medicíny a modernej fytoterapie [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].Quercus , Ribes , Sanguisorba
3.1.3. Chinóny
Chinony a naftochinóny
Medzi chinóny patria hydro- a naftochinóny a antrachinóny. Hydrochinóny (ako arbutín) sú typické pre Ericaceae, naftochinóny (ako droserón, juglon, plumbagin) pre Balsaminaceae, Bignoniaceae, Droseraceae, Iridaceae a Juglandaceae [11 , 12 , 13 ] , 3.3 .
Chinóny a naftochinóny sú redoxné činidlá, ktoré sa môžu viazať na enzýmy alebo interagovať s proteínmi obsahujúcimi Fe2 + /Fe3 + , ako sú cytochrómy a hemoglobín. Alkylované chinóny môžu vytvárať nové antigény, keď sú naviazané na proteíny a spôsobujú dermatitídu [ 23 , 38 ].
Lieky obsahujúce antimikrobiálny arbutín sa v tradičnej medicíne používajú na liečbu bakteriálnych infekcií močových ciest. Čaj z Tabebuia impetiginosa („čaj Lapacho alebo Inka“), ktorý používali juhoamerickí Indiáni, bol v Európe zavedený ako všeobecný zdravotný čaj a dokonca aj na liečbu rakoviny. Výťažky z Drosera sa v medicíne používali ako antitusiká [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Antrachinóny a iné polyketidy
Sekundárne metabolity s antracénovým skeletom môžu byť prítomné ako antróny, antrachinóny, antranoly, diantróny, naftodiantróny a diantranoly [ 43 ]. Antrachinóny sú charakteristické pre Asphodelaceae, Fabaceae, Hypericaceae, Liliaceae, Polygonaceae, Rhamnaceae, Rubiaceae, Scrophulariaceae a Zanthorrhoeaceae [ 11 , 12 , 13 , 38 ]. Väčšina antrachinónov nesie fenolové OH skupiny, a preto môžu interferovať s proteínmi podobnými polyfenolom (Obrázok 2), čo môže vysvetliť ich široké aktivity.
Glykozylované monomérne antróny sa zameriavajú na chloridové kanály a Na + , K + -ATPázu. Okrem toho sa stimuluje syntéza prostaglandínu PGE2, histamínu a serotonínu a uvoľňujú sa gastrointestinálne hormóny. Antróny zlepšujú peristaltiku a sekréciu vody a inhibujú jej absorpciu v hrubom čreve. Niekoľko liekov obsahujúcich antrachinón sa už dlho používa (a stále sa používa) ako silné preháňadlo [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , ktoré ukladajú bylinožravce v koži; pri vystavení UV žiareniu môže dôjsť k závažnej fotodermatóze. Špeciálne výťažky z Hypericum 38 ]. Keďže antrachinóny môžu interkalovať DNA, dlhodobé používanie sa neodporúča [ 51 ]. Hypericín z Hypericum, ktoré obsahujú hyperforín, flavonoidy a/alebo hypericín slúžia ako silný prostriedok proti depresii. Jeho účinnosť bola preukázaná v niekoľkých klinických štúdiách [ 11 , 12 , 13 , 24 , 38 ].
3.1.4. Polyacetylény, polyény a alkamidy
Polyacetylény alebo polyény sú alifatické uhľovodíky s trojitými a dvojitými väzbami CC, ako napríklad vo falcarinole [ 43 , 44 ]. Polyény sú bežné u Apiaceae, Araliaceae, Asteraceae, Campanulaceae, Oleaceae a Santalaceae [ 11 , 12 , 13 , 38 ]. Polyény sú reaktívne molekuly, ktoré môžu interferovať s membránovými proteínmi (receptory, iónové kanály, transportéry) a inými proteínmi (obr. 1), najmä väzbou na SH skupiny. Väčšina z nich je aktívna proti baktériám, hubám, hmyzu a háďatkám. V Tagetes sa vyrábajú špeciálne polyény, v ktorých sa k trojitým väzbám pridal kyslík alebo síra a došlo k vytvoreniu sekundárnych kruhov (obr. 1). Typickými príkladmi sú tiofény od Tagetes , ktoré vykazujú široké spektrum antimikrobiálnych a antibylinných aktivít, z ktorých niektoré môžu byť stimulované svetlom (fototoxicita).
Alkamidy (uviedlo sa 150 štruktúr) možno považovať za polyény so substituentmi obsahujúcimi dusík. Vyskytujú sa v Aristolochiaceae, Asteraceae, Piperaceae a Rutaceae; zdajú sa byť antimikrobiálne, insekticídne a moluskocídne. Prispievajú k imunostimulačnej aktivite Echinacey [ 11 , 12 , 13 , 38 ].
3.1.5. Sacharidy
Rastliny produkujú a skladujú niekoľko sacharidov, z ktorých väčšina sa musí považovať za primárne metabolity. Niekoľko sacharidov, ako je glukóza, galaktóza alebo fruktóza, sa používa na tvorbu glykozidov s SM a sú teda účastníkmi primárneho aj sekundárneho metabolizmu. Iné uhľohydráty sa javia ako alelochemikálie samy osebe: príkladom je kyselina fytová (myo-inozitol esterifikovaný až 6 fosfátovými skupinami), ktorá dokáže skombinovať ióny Ca2+ a Mg2 + , a tak funguje ako antinutričná látka [ 11 , 12 , 13 , 38 ].
Viaceré di-, tri- a oligosacharidy, ako je rafinóza a stachyóza (ktoré sú typické pre semená a korene), spôsobujú výraznú plynatosť a tým sa približujú k typickému SM, keďže ich možno považovať za obranné zlúčeniny proti bylinožravcom. Podobne ako v prípade obranných chemikálií obsahujúcich dusík v semenách sa tieto oligosacharidy dodatočne používajú ako zdroj uhlíka rastúcimi sadenicami.
Hexózy a pentózy sú tiež stavebnými kameňmi pre významné polysacharidy rastlín, tj škrob, celulózu, hemicelulózu a pektín. Okrem toho množstvo rastlín produkuje sliz a špecifické skladovacie produkty, ako je inulín v Asteraceae a Campanulaceae, ktoré možno použiť v medicíne pre pacientov s cukrovkou. Rastliny bohaté na sliz ( Althaea , Malva , Plantago , Verbascum ) sa používajú v bylinkárstve na liečbu kašľa, zápalov a na zlepšenie trávenia [ 11 , 12 , 13 , 38 ]. Polysacharidy môžu interagovať s proteínmi a bunkovým povrchom vytvorením niekoľkých vodíkových väzieb.
3.1.6. Organické kyseliny
Väčšina organických kyselín, ako je kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina jablčná alebo kyselina citrónová, má významnú úlohu v primárnom metabolizme (Krebsov cyklus). Plody mnohých rastlín sú navyše bohaté na organické kyseliny, medzi ktoré patria tie dôležité v energetickom metabolizme, ale aj ich deriváty. Zdá sa, že v ovocí majú ekologické funkcie pri prevencii mikrobiálnych infekcií alebo kŕmenia nezrelých plodov bylinožravcami. Množstvo organických kyselín pochádza z aminokyselín, ako je kyselina senecová, kyselina anjelská alebo kyselina tiglová, ktoré sú súčasťou mnohých SM vo forme esterov [ 11 , 12 , 13 , 38 ].
Kyselina šťaveľová je jednoduchá dikarboxylová kyselina, ktorá môže byť prítomná ako voľná kyselina alebo ako soľ (napr. vo vode rozpustný šťavelan draselný). V Araceae a Liliaceae sa kyselina šťaveľová často ukladá ako ťažko rozpustné kryštály šťavelanu vápenatého, ktoré môžu vytvárať ostré ihličky (raphides), čo spôsobuje, že takéto rastliny sú potenciálne toxické. Kyselina šťaveľová je silná kyselina a silné redukčné činidlo. Ostré oxalátové kryštály Araceae sú silné dráždidlá pre kožu a slizničné tkanivá; môžu preniknúť do buniek a spôsobiť nekrózu [ 11 , 12 , 13 , 38]. Uvoľňovanie histamínu spôsobuje svrbenie, pálenie, slinenie a závažný zápal. Kyselina šťaveľová tvorí s vápnikom nerozpustné soli. Ak sa šťavelan vápenatý ukladá v obličkových tubuloch, obličkové tkanivo sa poškodí. Úbytkom vápnika v srdci môže dôjsť k poškodeniu srdcového svalu a jeho kontrakcii sa zníži. V krvi je zrážanlivosť krvi sťažená aj depléciou Ca 2+ . Rastliny s kyselinou šťaveľovou, ktorá je silným antioxidantom, majú kyslú chuť a niektoré sa konzumujú ako zelenina, napríklad rebarbora alebo šťavel [ 11 , 12 , 13 , 38 ].
Ranunkulín a tuliposid
Ranunculín je charakteristický SM rodu Ranunculaceae, ktorý sa po enzymatickom štiepení premieňa na reaktívny protoanemonín. Tulipozid (uvoľňuje tulipalín) bol nájdený v rodoch Alstroemeria , Bornarea , Erythronium , Fritillaria , Gagea , Notholirion , Lilium a Tulipa . Tulipalín a protoanemonín majú vysoko reaktívnu extracyklickú metylénovú skupinu, ktorá môže vytvárať kovalentné väzby s voľnými sulfhydrylovými skupinami proteínov alebo glutatiónu (obr. 1) [ 11 , 12 , 13 , 38 ]. Preto sa môžu vyskytnúť cytotoxické a alergénne účinky. Protoanemonín môže tiež alkylovať DNA, a preto je mutagénny. Vykazuje antibakteriálne a protiplesňové vlastnosti. Tulipozid a tulipalín majú cytotoxické a fungitoxické vlastnosti. Napriek svojej toxicite sa niektoré rastliny s protoanemonínom používajú v tradičnej medicíne ( Pulsatilla , Anemona ) na liečbu infekcií a prechladnutia [ 11 , 12 , 13 , 38 ].
3.2. Sekundárne metabolity obsahujúce dusík
3.2.1. Alkaloidy (vrátane amínov)
Alkaloidy patria medzi najaktívnejšie sekundárne metabolity a sú široko rozšírené v rastlinnej ríši (najmä v krytosemenných rastlinách). Ich štruktúry obsahujú jeden alebo niekoľko atómov dusíka buď v kruhovej štruktúre (pravé alkaloidy) alebo v postrannom reťazci (pseudoalkaloidy). V závislosti od kruhových štruktúr sú alkaloidy rozdelené do niekoľkých podskupín [ 43 , 100 ].
Alkaloidy sú neslávne známe ako živočíšne toxíny a určite slúžia najmä ako obranné chemikálie proti predátorom (bylinožravce, mäsožravce) a v menšej miere proti baktériám, plesniam a vírusom. Ako je uvedené vyššie, molekulárnymi cieľmi alkaloidov a amínov sú často neuroreceptory alebo modulujú iné kroky v transdukcii neurónového signálu, vrátane iónových kanálov alebo enzýmov, ktoré prijímajú alebo metabolizujú neurotransmitery alebo druhých poslov [ 11 , 12 , 13 , 23 , 27 , 38 , 52 , 101 , 102 , 103 , 104 ]Iné alkaloidy sú mutagénne v tom, že interkalujú alebo alkylujú DNA [ ,38 , 53 , 5487 ] . Niekoľko alkaloidov, ktoré interferujú s DNA, telomérami, telomerázou, topoizomerázou, biosyntézou cytoskeletu alebo proteínov , indukuje apoptózu [ 51 , 53 , 57 , 62 , 70 , 82 , 105 , 106 , 107 , 107 , 1011,1 , 1011,1 , , Niektoré z nich sa používajú pri liečbe rakoviny ako chemoterapeutiká, ako sú alkaloidy z rodu Vinca, paklitaxel alebo kamptotecín (Tab. 1) [ 4 , 13 , 14 , 23 , 105 , 113 , 114 , 115 ].
Množstvo lipofilných alkaloidov a iných SM je substrátmi ABC transportérov, ako je p-gp, ktoré sú často nadmerne exprimované v rakovinových bunkách, parazitoch a mikróboch [ 81 , 114 ]. Stratégiou na prekonanie multirezistentnej rakoviny alebo mikrobiálnych buniek by mohla byť kombinácia chemoterapeutického lieku s inhibítorom transportérov ABC. In vitro je táto stratégia účinná [ 54 , 62 , 67 , 69 , 70 , 71 , 77 , 78 , 80 , 81 , 82 , 99 , 116 , 117118 , 119 ] , ale menej in vivo .
Amaryllidaceae alkaloidy
Typickými alkaloidmi v tejto skupine sú ambelín, galantamín, hemantamín lykorín a narciklazín, ktoré sú produkované niekoľkými rodmi čeľade Amaryllidaceae. Lykorín a narciklazín inhibujú biosyntézu ribozomálnych proteínov väzbou na podjednotku 60S [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ]. Galantamín, ktorý je izolovaný z Galanthus woronowii , Leucojum aestivum , Narcissus pseudonarcissus a N. nivalis , bol zavedený ako liečivo na liečbu Alzheimerovej choroby, pretože inhibuje cholínesterázu (ako parasympatomimetikum) (Tab. 1). Okrem toho vykazuje analgetické vlastnosti [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Bufotenín, tryptamíny a tyramíny
Bufotenín sa vyskytuje v strukovinách Anadenanthera peregrina , Banisteriopsis rusbyana (Malpighiaceae) a Mucuna pruriens , ale aj v kožiach ropúch. N,N -Dimetyltryptamín je produkovaný niektorými mimózoidnými strukovinami Banisteriopsis argentea (Malpighiaceae) a Virola peruviana (Myristicaceae). Hordenín a iné tyramíny boli nájdené v Cactaceae a v Poaceae ( Hordeum , Phalaris ). Psilocín a jeho fosfátový ester psilocybín sú bežnými zložkami posvätnej a halucinogénnej huby z Mexika „Teonanacatl“ ( Psilocybe mexicana ; Strophariaceae) [ 11 , 12 ,13 , 23 , 24 , 31 , 34 , 38 ].
Metylované tryptamíny sú analógmi neurotransmiteru serotonínu (5-hydroxytryptamínu), a teda fungujú ako 5-HT agonisty. Stimulujú 5-HT receptory, čo vyvoláva psychedelické halucinácie a euforické pocity. Výťažky z rastlín a húb s týmito psychoaktívnymi amínmi sa používajú ako drogy meniace myseľ [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 31 , 34 , 38 ].
Kolchicín
Kolchicín a príbuzné alkaloidy sú typické SM rastlín rodov Colchicum , Gloriosa a niekoľkých ďalších Liliaceae. Molekulovým cieľom kolchicínu je tubulín; inhibuje polymerizáciu tubulínu a depolymerizáciu mikrotubulov, ktoré sú nevyhnutné na delenie buniek a intracelulárny transport vezikúl [ 38 , 54 ]. Kolchicín inhibuje syntézu kolagénu a aktivuje kolagenázu. Kolchicín sa používa proti rýchlo sa deliacim rakovinovým bunkám, ale jeho toxicita bráni všeobecnej aplikácii. V modernej medicíne sa kolchicín predpisuje v prípadoch akútnej dny, pretože bráni makrofágom v migrácii do zapálených kĺbov [ 3 , 11 , 12 ,13 , 23 , 24 , 38 ].
Diterpénové alkaloidy
Akonitín z Aconitum spec. a protoveratrín B od Veratrum spec. sú silné aktivátory Na + kanálov, ktoré sú nevyhnutné pre neurónovú signalizáciu. Ak sú tieto iónové kanály úplne aktivované, akčný potenciál z nervov do svalov sa už neprenáša, čo vedie k úplnému zastaveniu srdcového a kostrového svalstva. Akonitín a protoveratrín B najskôr aktivujú a potom paralyzujú citlivé nervové zakončenia a nervovosvalové platničky. Akonitín má tiež analgetické vlastnosti a používa sa na liečbu bolesti neurónov, ktorá je spôsobená napríklad podráždením trojklanného nervu. Výťažky z Aconitum sa v Európe a Ázii tisícročia používajú ako šípový jed, smrtiaci jed a v masti na čarodejnice.11 , 12 , 13 , 23 , 2438 , 52 ] .
Ďalším diterpénom je paklitaxel (taxol® ) , ktorý možno izolovať z niekoľkých druhov tisu (vrátane severoamerického Taxus brevifolia ). V euroázijských T. baccata sa v listoch tvoria taxány, ktoré sa môžu premeniť na paklitaxel. Paklitaxel stabilizuje mikrotubuly a tým blokuje delenie buniek v neskorej fáze G2; kvôli týmto vlastnostiam sa paklitaxel s veľkým úspechom používa už takmer 20 rokov v chemoterapii rôznych nádorov [ 3 , 11 , 12 , 13 , 14 , 23 , 24 , 38 , 51 , 54 , 55113 , 114 , 115 ] .
Námeľové alkaloidy (EA)
Je možné rozlíšiť dve série EA: klavínové alkaloidy (agroklavín a elymoklavín) a amidy kyseliny lysergovej (ergín, ergometrín a komplexnejšie peptidové alkaloidy, ako je ergotamín a ergokristín) [11 , 12 , 13 , 23 , 38 ] 24 . EA produkuje symbiotická huba Claviceps purpurea a ďalších viac ako 40 členov tohto rodu, ktorí existujú ako symbionti na trávach (kmeň Avenae, Agrosteae, Festucaceae, Hordeae). Medzi obilninami je postihnutá najmä raž. Námeľové alkaloidy sú tiež bežné SM niektorých rodov Convolvulaceae (vrátane Argyreia , Ipomoea , Rivea corymbosa ,Stictocardia tiliafolia ), ktoré nesú huby ako endofyty [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 26 , 38 ].
EA modulujú aktivitu noradrenalínových, serotonínových a dopamínových receptorov ako agonistov, čiastočných agonistov, ale aj antagonistov [ 52 ]. Následkom je kontrakcia hladkých svalov periférnych ciev (spôsobujúca gangrénu), alebo trvalá kontrakcia svalov maternice, ktorá spôsobuje potrat. Blokovaním α-adrenergných receptorov môžu alkaloidy vyvolať relaxáciu hladkého svalstva (spasmolýzu). Alkaloidy inhibujú serotonínové receptory, ale stimulujú dopamínové receptory. Ergometrín (agonista α-receptora) a jeho deriváty sa používajú v pôrodníctve na zastavenie krvácania po pôrode alebo potrate a ergotamín (antagonista noradrenalínového a 5-HT receptora; agonista dopamínového receptora) na liečbu migrény. Ergocornín znižuje sekréciu prolaktínu a inhibuje nidáciu, ako aj laktáciu. LSD ( N,N-diallyllysergic acid amid), čo je syntetický derivát námeľových alkaloidov, je jedným z najsilnejších halucinogénov [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Otrava múkou kontaminovanou EA spôsobuje dramatické a kruté účinky ergotizmu, ktorý bol zdokumentovaný v mnohých obrazoch starých majstrov. Halucinogénna mexická droga „ololiuqui“ je zložená z EA z Ipomoea argyrophylla , I. violacea , iných druhov Ipomoea a Rivea corymbosa [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Indolové alkaloidy (vrátane monoterpénových indolových alkaloidov)
Indolové alkaloidy sa vyskytujú hlavne v štyroch rastlinných čeľadiach – Apocynaceae, Gelsemiaceae, Loganiaceae a Rubiaceae. Mnohé z nich vykazujú silné biologické aktivity [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ]. Ajmalín z Rauvolfia serpentina blokuje sodíkové kanály, a preto má antiarytmické vlastnosti, pretože znižuje srdcovú dráždivosť. Má negatívne inotropné vlastnosti a používa sa v medicíne na liečbu tachykardiálnej arytmie, extra systoly, fibrilácie a anginy pectoris. Ajmalicine z Rauvolfia serpentinamá výraznú dilatačnú aktivitu v krvných cievach, čo spôsobuje hypotenziu. Ajmalicin sa používa ako sedatívum, antihypertenzívum na zlepšenie cerebrálneho krvného obehu. Toxiferín I a II od Strychnos sú neuromuskulárne blokátory, preto sú vysoko toxické a používajú sa ako šípový jed. Sú silnými inhibítormi nikotínového AChR na nervovosvalovej platničke a spôsobujú paralýzu svalových buniek. Ibogaín z Tabernanthe iboga je stimulant CNS s antikonvulzívnymi a halucinogénnymi vlastnosťami. Fyzostigmín, eseridín a príbuzné zlúčeniny z Physostigma venenosumsú silné inhibítory cholínesterázy so širokým rozsahom parasympatických aktivít. Fyzostigmín sa používa ako miotikum pri liečbe očí a pri liečbe Alzheimerovej choroby. Fyzostigmín je vysoko toxický a fazuľa kalabara sa používala ako krutý jed v západnej Afrike [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Harman alebo β-karbolínové alkaloidy sa vyskytujú okrem iného v Malpighiaceae ( Banisteriopsis ), Rutaceae ( Clausena , Murraya ) a Zygophyllaceae ( Peganum , Zygophyllum ). β-karbolínové alkaloidy sú inhibítory MAO a agonisty serotonínových receptorov. Keďže zvyšujú aktivitu serotonínu, vykazujú značné halucinogénne aktivity a môžu byť užitočné pri liečbe pacientov s depresiou [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ]. Harmín môže interferovať s telomérmi a telomerázou v rakovinových bunkách [ 112 ].
Dimérne alkaloidy Vinca (vinkristín, vinblastín, leurozín) z Catharanthus roseus inhibujú polymerizáciu tubulínu a interkalujú DNA (Tab. 1). V dôsledku toho účinne blokujú delenie buniek, a preto sú dôležitými liekmi používanými pri liečbe rakoviny [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 , 54 , 113 , 114 ]. Kamptotecín, inhibítor DNA topoizomerázy používaný pri liečbe rakoviny, sa vyrába hlavne z Camptotheca acuminata ( ale nachádza sa aj v niektorých rodoch Apocynaceae, Gelsemiaceae, Icacinaceae, Rubiaceae) [ 11 , 12 , 13 , 23 , 384 , 54 , 113 ,114 ].
Reserpín a príbuzné alkaloidy z Rauvolfia serpentina inhibujú transportéry pre neurotransmitery na membránach vezikúl, a tak pôsobia ako antihypertenzívum a trankvilizér. Strychnín zo Strychnos nux-vomica je antagonista glycínového chloridového kanála. Je to stimulant CNS a extrémne toxický. Mesembrine, jednoduchý indolový alkaloid zo Sceletium , je narkotikum s aktivitami podobnými kokaínu, ktorý sa používa ako antidepresívum. Gelsemin a gelsemicin z Gelsemium sú CNS aktívne a vysoko toxické [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 , 52 ].
Izochinolínové alkaloidy (vrátane protoberberínových, aporfínových a morfinánových alkaloidov)
Izochinolínové alkaloidy sú bežné v rodoch Annonaceae, Berberidaceae, Magnoliaceae Monimiaceae, Menispermaceae, Lauraceae, Papaveraceae, Ranunculaceae, Rutaceae a ďalších. Mnohé protoberberínové a benzofenantridínové alkaloidy interferujú s neuroreceptormi a DNA (niekoľko sú silné DNA interkalátory). Interkalačné alkaloidy (ako berberín, sanguinarín) vykazujú výrazné antibakteriálne, antivírusové a cytotoxické vlastnosti [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 , 51 , 54 , 81 ].
Chelidonium majus sa používa v tradičnej medicíne a fytomedicíne ako cholagogikum, spazmolytikum, diuretikum a analgetikum alebo na liečbu bradavíc. Chelidonín sa používa ako liek proti bolesti na liečbu bolesti brucha a na liečbu kŕčov a astmy. Výťažky zo Sanguinaria canadensis , ktoré sú bohaté na benzofenantridínový alkaloid sanguinarín interkalujúci DNA, boli zahrnuté do ústnych vôd a zubných pást [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 , 82 ] . Chelidóniové extrakty a izolované alkaloidy (berberín, sanguinarín) sú cytotoxické vo viacerých rakovinových bunkových systémoch a inhibujú ABC transportéry [83 ].
Extrakty Eschscholzia californica , ktoré sú bohaté na aporfín, benzofenantridín a protoberberínové alkaloidy, sa používajú ako mierne psychoaktívne liečivo na vyvolanie eufórie. Aporfín boldín (z Peumus boldo ) sa používa na liečbu hepatálnej dysfunkcie a cholelitiázy. Emetín a cefaelín z ( Psychotria ipecacuanha ) sa používajú ako emetikum, expektorans a antiamébium. Ceferantín, bisbenzylizochinolín zo Stephania , sa používa na liečbu tuberkulózy a lepry. Erythrinové alkaloidy blokujú prenos signálu na nervovosvalovej platničke a používajú sa ako náhrada kurare [ 11 , 12 , 13 , 23 , 2438 ] . Tubokurarín a iné bisbenzylizochinolínové alkaloidy z Chondodendron a Ocotea sa tradične používajú ako šípový jed, ale aj v chirurgii ako myorelaxans (inhibícia nAChR). Papaverín (z niekoľkých druhov Papaver ) inhibuje fosfodiesterázu, a tak pôsobí ako relaxant hladkého svalstva, vazodilatátor a spazmolytikum [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 , 52 ].
Morfinánové alkaloidy sú typické pre členov Papaver somniferum a P. bracteatum: Morfín spôsobuje centrálnu analgéziu, eufóriu a sedáciu. Morfín je agonista endorfínových receptorov v mozgu a iných orgánoch a podporuje silné analgetické a halucinogénne účinky navodzujúce spánok [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 , 52 ]. Používa sa v štandardizovaných moderných liekoch určených na perorálne a parenterálne použitie – najmä na liečbu intenzívnej bolesti (napr. u pacientov s rakovinou) [ 3 , 54]. Kodeín je účinný liek proti bolesti (hoci menej aktívny ako morfín, ale tiež menej návykový); upokojuje centrum kašľa a je široko používaný ako antitusikum. Morfín a iné morfinánové alkaloidy vykazujú návykové vlastnosti [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Fenylpropylamíny
Táto skupina bioaktívnych amínov s výraznou farmakologickou aktivitou zahŕňa katinón (z Catha edulis) , efedrín (z niekoľkých druhov Ephedra ) a meskalín ( Lophophora williamsii a iné kaktusy). Katinón a efedrín štrukturálne pripomínajú amfetamíny a pôsobia podobne ako sympatomimetiká. Tieto alkaloidy stimulujú α- a β-adrenergné dopamínergné receptory stimuláciou uvoľňovania noradrenalínu a dopamínu z katecholických synapsií a inhibíciou ich spätného vychytávania [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 , 52]. Efedrín spôsobuje vazokonstrikciu, hypertenziu, dilatáciu priedušiek a stimuláciu srdca. Rastliny s efedrínom alebo katinónom znižujú pocit hladu a používajú sa ako látky tlmiace chuť do jedla a stimulanty. Efedrín sa v medicíne používa na liečbu astmy, sinusitídy a rinitídy. Meskalín je psychomimetikum; vo vysokých dávkach je tlmivý na CNS a halucinogénny [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Piperidínové alkaloidy
Piperín je štipľavý princíp Piper nigrum a iných druhov Piper . Plody fajky sa široko používajú ako pálivé korenie a niekedy aj ako insekticíd. Piperín inhibuje transportér ABC [ 117 ]. Coniine je známy toxín z Conium maculatum . Spôsobuje vzostupnú paralýzu, ktorá začína na koncoch rúk a nôh a končí zlyhaním dýchania a smrťou. Kóniové alkaloidy sú extrémne toxické a teratogénne pre hospodárske zvieratá. Arekolín a arekaidín z Areca catechu vykazujú parasympatické aktivity a pôsobia ako centrálny stimulant široko používaný v JV Ázii [ 11 , 12 , 13 , 23 , 2438 ] . Lobelín sa vyskytuje v Lobelia spec . a používa sa pri liečbe astmy a ako liek proti fajčeniu; inhibuje transportér ABC [ 119 ]. Pelletierin z Punica granatum sa používal proti črevným pásomniciam [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Purínové alkaloidy
Kofeín, teofylín a teobromín sú produkované Camellia sinensis , Coffea arabica ; Cola acuminata , Cola nitida, Ilex paraguarensis , Paullinia cupana a Theobroma cacao. Purínové alkaloidy fungujú ako stimulanty CNS, ktoré dodávajú bdelosť a zvyšujú duševnú aktivitu. Kofeín inhibuje cAMP fosfodiesterázu a adenozínové receptory [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 , 52]. V dôsledku toho sa uvoľňuje dopamín a aktivujú sa mnohé časti mozgu. Tieto alkaloidy sú stimulanty srdca, vazodilatátory a relaxanty hladkého svalstva. Extrakty s purínovými alkaloidmi sú ľuďmi široko používané ako stimulanty; kofeín je súčasťou mnohých formulácií používaných proti horúčke, bolesti a symptómom chrípky [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Pyrolidínové alkaloidy
Nikotín (z Nicotiana tabacum ) je agonista nACh-receptorov a funguje ako stimulant CNS s návykovými a upokojujúcimi vlastnosťami [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 , 52 ]. Dnes sa používa aj v elektrických cigaretách („E-cigareta“). Pred dostupnosťou syntetických insekticídov bol nikotín široko používaný ako prírodný insekticíd v poľnohospodárstve [ 13 ].
Pyrolizidínové alkaloidy (PA)
PA (ako je senecionín, heliotrín) sa vyrábajú takmer zo všetkých členov Boraginaceae [ 86 ], niekoľkých Asteraceae (podčeľaď Senecioninae) a Fabaceae (kmeň Crotalarieae). PA sa aktivujú v pečeni ľudí alebo zvierat na reaktívne pyroly (dehydropyrolizidíny), ktoré môžu alkylovať bázy DNA. Tieto alkylácie DNA môžu viesť k mutácii a bunkovej smrti (najmä v pečeni). Okrem toho môžu mutácie viesť k malformáciám u gravidných zvierat a ľudí a k rakovine pečene, obličiek a pľúc [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ]. PA tiež moduluje niekoľko neuroreceptorov [ 21], čo môže vysvetliť ich krátkodobé odpudzovanie bylinožravcov.
Niekoľko rastlín obsahujúcich PA sa používa v tradičnej fytomedicíne na liečbu krvácania alebo cukrovky alebo všeobecne ako bylinný čaj ( Crotalaria , Heliotropium , Petasites , Senecio ); Symphytum officinal e a iné Boraginaceae na liečbu rán, zlomených alebo poranených kostí. Iné, ako napríklad Comphrey Symphytum x uplandicum, sa pravidelne dodávajú na miestne trhy ako „zdravé“ ingrediencie do šalátov. Lieky s obsahom PA sú ako lieky zakázané [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Chinolizidínové alkaloidy (QA)
QA (ako anagyrín, cytizín, lupanín, sparteín) sú bežné sekundárne metabolity v genistoidných strukovinách (Fabaceae). Ovplyvňujú acetylcholínové receptory a iónové kanály; sú to jedovaté neurotoxíny pre zvieratá. Sparteín z Cytisus scoparius sa v medicíne používa na liečbu srdcovej arytmie (blokátor Na + kanálov) a počas pôrodu (vyvolanie kontrakcie maternice). Rastliny s anagyrínom môžu spôsobiť malformácie („choroba krivých lýtok“), ak sa gravidné zvieratá živia rastlinami (napríklad lupinami), ktoré ho obsahujú [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 , 52 , 102 ].
Chinolínové alkaloidy (vrátane akridonových alkaloidov)
Medicínsky významné chinolónové alkaloidy (vyskytujúce sa v Acanthaceae, Rubiaceae, Rutaceae) zahŕňajú chinín, chinidín a cinchonidín, ktoré sa používali ako antimalarikum [ 67 ]. Chinidín, ktorý inhibuje Na + kanály, má antiarytmické vlastnosti. Chinín je veľmi horký a používa sa ako horká látka v potravinárskom priemysle. Peganín a vazicín (a príbuzné zlúčeniny) vykazujú cholinergnú aktivitu. Väčšina chinolínových alkaloidov interkaluje DNA a tým spôsobuje mutácie posunu rámca [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 , 51]. Furanochinolíny môžu byť aktivované svetlom a môžu vytvárať kovalentné väzby s bázami DNA. To vysvetľuje ich cytotoxicitu, antibakteriálne a antifungálne vlastnosti. Keď ľudská koža, ktorá bola v kontakte s furanochinolínmi, ako je fargarín, diktamnín alebo skimmianín, a je vystavená slnečnému žiareniu, môže dôjsť k ťažkým popáleninám s tvorbou pľuzgierov, zápalom a nekrózou [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 , 51 ].
Steroidné alkaloidy
Steroidné alkaloidy, ktoré často pozostávajú z lipofilnej steroidnej časti a hydrofilného oligosacharidového reťazca (ako v saponínoch), sú produkované štyrmi nepríbuznými čeľadiami rastlín: Apocynaceae, Buxaceae, Liliaceae a Solanaceae. Sú obzvlášť rozšírené v rámci veľmi veľkého rodu Solanum , ktorý zahŕňa zemiaky, paradajky a iné potravinárske rastliny produkujúce spirosolánový typ so soladulcidínom a tomatidínom a solanidanový typ so solanínom a chakonínom [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 , 43 ].
Solanové alkaloidy sa správajú ako saponíny (pozri pod saponíny). Táto vlastnosť tiež vysvetľuje silné podráždenie kože pozorované na sliznici a antifungálne vlastnosti a cytotoxické aktivity známe zo saponínov. Okrem toho alkaloidy inhibujú acetylcholínesterázu, ktorá rozkladá acetylcholín v synapsii. Preto alkaloidy Solanum spôsobujú určité neurónové účinky [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 , 52 ]. Niekoľko druhov Solanum , ako je Solanum dulcamarasú súčasťou tradičnej medicíny používané ako protizápalové lieky. Solanum alkaloidy sa používali v poľnohospodárstve ako insekticíd. Rastliny rodu Buxus obsahujú rad voľných steroidných alkaloidov, ako je cyklobuxín D, buxamín E, ktoré sú dosť toxické a silne preháňajúce [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Tropánové alkaloidy (TA)
TA, ako je l -hyoscyamín (alebo jeho racemát atropín) a l – skopolamín sú bežné SM v niekoľkých rodoch Solanaceae ( Atropa , Datura , Duboisia , Hyoscyamus , Mandragora , Physalis , Physoclaina , Salpichroa , Schizanthu ) Schizanthu . Kokaín a príbuzné alkaloidy, ktoré sú analgetikami a stimulantmi CNS, sa vyrábajú z listov koky ( Erythroxylum coca). TA sú antagonistami muskarínového acetylcholínového receptora, a preto vykazujú parasympatolytické vlastnosti. Tieto alkaloidy blokujú hladké svalstvo, čo vedie ku spazmolýze a strate motility vo viacerých orgánoch (GI trakt, močový mechúr, priedušky), inhibícii sekrécie žliaz (slinné, bronchiálne, potné žľazy), tachykardii, mydriáze oka a poruchám akomodácie. Hyoscyamín a oveľa silnejší skopolamín vyvolávajú centrálnu excitáciu (s halucináciami), pri vyšších dávkach je dominantnejšia centrálna paralýza [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 , 52 , 103 ].
Rastliny, extrakty a čisté tropánové alkaloidy majú dlhú históriu mágie a vrážd. Boli brané už od staroveku, aby vyvolali halucinácie a intoxikáciu [ 1 , 31 , 52 , 100 ]. Sušené listy Daturasa predtým používali ako bylinné cigarety na liečbu pacientov s astmou a inými respiračnými ochoreniami. Atropín sa v medicíne používa na liečbu kŕčov hladkého svalstva v gastrointestinálnom a močovom trakte, žlčových cestách a prieduškách. Avšak aj na liečbu bradykardickej arytmie a hyperhidrózy. Atropín a skopolamín sa lokálne používajú v oku ako mydriatické a cykloplegické na uľahčenie inšpekcií a diagnózy. Hyoscyamín a najmä skopolamín sa používajú ako premedikácia pri narkóze pre ich sedatívne vlastnosti. V prípade otravy parasympatomimetikami sa ako protijed aplikuje atropín. Skopolamín sa používa ako transdermálne náplasti na liečbu nevoľnosti pri cestovaní [ 3 , 11 , 12 , 13 , 2324 , 38 , 52 , 55 ] .
3.2.2. Neproteínové aminokyseliny (NPAA)
NPAA sa vyskytujú v semenách, listoch a koreňoch strukovín (Fabaceae) a v niektorých jednoklíčnolistových (Alliaceae, Iridaceae, Liliaceae), ale aj v Cucurbitaceae, Cycadaceae, Euphorbiaceae, Resedaceae a Sapindaceae. NPAA sa často hromadia v semenách, kde slúžia ako bylinožravce repelentné molekuly skladovania dusíka, ktoré sa recyklujú počas rastu semenáčika po vyklíčení [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Štruktúra NPAA, z ktorých bolo identifikovaných viac ako 700, sa podobá štruktúre 20 proteínových aminokyselín, preto ich možno považovať za štruktúrne analógy. Napríklad 3-kyanoalanín je analógom l -alanínu, kanalínu l -ornitínu, S-aminoetylcysteínu l- lyzínu, kyseliny l -azetidín-2-karboxylovej k l -prolínu, albizziínu k l- glutamínu, Se-metylselenocysteínu na l -metionín a l -kanavanín alebo l -indospicín na l-arginín. NPAA môžu inhibovať príjem a transport aminokyselín alebo narúšať ich reguláciu biosyntetickej spätnej väzby. Pretože transferázy ribozomálnej ribonukleovej kyseliny (tRNA) zvyčajne nedokážu rozlíšiť medzi proteínovou aminokyselinou a jej analógom, niektoré NPAA sú dokonca začlenené do proteínov, čo vedie k defektným alebo nefunkčným proteínom. Iné NPAA interferujú s transdukciou neurónového signálu alebo enzymatickými procesmi. Procesy súvisiace s DNA, RNA sú inhibované kananínom a mimozínom, biosyntéza kolagénu mimozínom alebo β-oxidácia lipidov l -hypoglycínom [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Špeciálny prípad NPAA možno nájsť v cesnaku a cibuli ( druh Allium ); aliín sa premieňa na reaktívny metabolit alicín a ďalšie, ktoré sa môžu viazať na SH-skupiny rôznych proteínov (obr. 1). To by vysvetľovalo široké spektrum farmakologických aktivít (antidiabetické, antihypertenzívne, antitrombotické a antibiotické vlastnosti), ktoré sa cesnaku pripisovali. Propanethial S-oxid odvodený od S-propenylcysteín S-oxidu sa vyskytuje v cibuli ( Allium cepa ) a je zodpovedný za hlavnú slzotvornú aktivitu, keď je cibuľa narezaná alebo pomliaždená [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
3.2.3. Kyanogénne glukozidy (CG) a HCN
CG sú obzvlášť bohaté na semená, listy a korene Caprifoliaceae, Euphorbiaceae, Fabaceae, Juncaginaceae, Linaceae, Passifloraceae, Poaceae, Rosaceae, Ranunculaceae a Sapindaceae. CG sú uložené vo vakuole ako prefabrikované obranné chemikálie (princíp „proliečiva“). Ak dôjde k rozkladu tkaniva v dôsledku poranenia bylinožravcom alebo patogénom, potom sa β-glukozidáza dostane do kontaktu s kyanogénnymi glukozidmi, ktoré sa postupne štiepia na cukrovú a nitrilovú časť, ktorá sa ďalej hydrolyzuje na kyselinu kyanovodíkovú (HCN) a aldehyd. HCN je silný jed, pretože sa viaže na cytochróm oxidázu v mitochondriálnom dýchacom reťazci. HCN preto účinne inhibuje mitochondriálne dýchanie a následne produkciu adenozíntrifosfátu (ATP) [ 11 , 12 ,13 , 23 , 24 , 38 ]. Smrť je spôsobená zástavou dýchania. Laetril (nazývaný vitamín B 17 ) je neúčinný protirakovinový liek na báze amygdalínu, ktorý bol široko používaný v USA, viedol k niekoľkým prípadom ťažkej otravy HCN. TCM používa amygdalín ako antitusikum [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
3.2.4. Glukozinoláty a horčičné oleje
Glukozinoláty sa vyskytujú v semenách, listoch a koreňoch v Brassicales (čeľade Brassicaceae, Capparaceae, Moringaceae, Resedaceae a Tropaeolaceae). Glukozinoláty sú skladované ako prefabrikované neaktívne zlúčeniny na ochranu vakuol. Pri kontakte s myrozinázou sa uvoľňujú aktívne horčičné oleje. Horčičné oleje sú vysoko lipofilné a môžu narušiť tekutosť a priepustnosť biomembrán a viazať sa na rôzne enzýmy, receptory alebo iné makromolekuly, ako je DNA (čím vykazujú výrazný antimikrobiálny účinok) (obr. 1). Izotiokyanáty sú zodpovedné za výraznú, štipľavú chuť a vôňu horčice a chrenu a sú silne dráždivé pre kožu, slizničné tkanivá úst, hrdla a GI traktu a očí [11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ] .
Horčičné oleje, podobne ako štipľavý kapsaicín, aktivujú TRP kanály (prechodný receptorový potenciál kanálov vápnikových iónov). Okrem toho sú izotiokyanáty reaktívne zlúčeniny, ktoré môžu vytvárať kovalentné väzby s SH-, NH2- skupinami proteínov (obr. 1). Ak je týmto spôsobom ošetrených veľa proteínov, bunky odumierajú a začína sa zápal, ktorý zvyčajne vedie k tvorbe pľuzgierov. Goitrín (5-vinyl-2-oxazolidíntión), ktorý je odvodený od progoitrínu vo väčšine druhov Brassica, inhibuje inkorporáciu jódu do prekurzorov tyroxínu a interferuje s jeho sekréciou, a preto môže vyvolať rozvoj strumy. Rastliny s glukozinolátmi sa často používajú ako korenie alebo zelenina; horčičné oleje sa v tradičnej medicíne používajú na liečbu reumatizmu (lokálna aplikácia) a bakteriálnych infekcií [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
3.2.5. Lektíny a peptidy
Lektíny sú malé glykozylované a proteázam rezistentné proteíny, ktoré sú bežné v semenách niekoľkých rastlín, ako je asabrín v Abrus precatorius , phasin v Phaseolus vulgaris , ricín v Ricinus communis a robin v Robinia pseudoacacia . Menej toxické lektíny sa vyskytujú v semenách viacerých rastlín, najmä strukovín a imela ( Viscum album ), ktoré sa využívajú vo fytomedicíne. Niektoré z nich prispievajú k alergickým vlastnostiam rastliny, ako napríklad arašidový lektín (PNA) v semenách arašidov ( Arachis hypogaeia ), alergén peľu ambrózie (Ra5) z Ambrosia elatior. V rastlinách slúžia lektíny zo semien ako obranné zlúčeniny proti bylinožravcom a zlúčeniny ukladajúce dusík, ktoré sa remobilizujú počas klíčenia [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
Lektíny sa viažu na bunky prostredníctvom haptoméru (hemaglutinačná aktivita) a sú internalizované endocytózou. Akonáhle sú v bunke, majú afinitu k ribozómom a A-reťazcu (efektomér, ktorý má N-glykozidázová aktivita) blokuje transláciu ribozomálnych proteínov inaktiváciou elongačných faktorov EF1 a EF2. Bunka, ktorá už nie je schopná vytvárať proteíny, zomrie. Lektíny sú toxické, keď sa užívajú perorálne, ale toxickejšie, keď sa aplikujú intramuskulárne alebo intravenózne. Lektíny patria medzi najtoxickejšie peptidy produkované v prírode. Ďalšie toxické peptidy sa nachádzajú v jede hadov, pavúkov, iných zvierat a v niektorých baktériách (spôsobujúcich čierny kašeľ, choleru alebo botulizmus). Lektíny a malé peptidy môžu byť inaktivované teplom; preto rozsiahle varenie vo vode pri teplote vyššej ako 65 °C tieto toxíny zvyčajne zničí. Semená niekoľkých rastlín akumulujú ďalšie malé peptidy, ako sú inhibítory proteázy. Inhibujú aktivitu črevných proteáz, ako je trypsín a chymotrypsín [ 11 , 12 ,13 , 23 , 24 , 38 ].
Niektoré rastliny sú bohaté na hydrolytické proteázy, ako je bromelaín v Ananas comosus , ficín v Ficus glabrata , papaín v Carica papaya . V medicíne sa používajú na liečbu zápalov a tráviacich problémov [ 11 , 12 , 13 , 23 , 24 , 38 ].
V mnohých rastlinách je prítomných niekoľko malých antimikrobiálnych peptidov (AMP), ktoré sa však vo fytochemických analýzach často prehliadajú. AMP vykazujú silné antimikrobiálne aktivity, pretože môžu narušiť membránovú aktivitu mikróbov, vrátane multirezistentných bakteriálnych kmeňov, ako je MRSA [ 68 , 120 ]. V kombinácii s antibiotikami alebo antimikrobiálnou SM môžu prekonať väčšinu patogénov [ 120 ].
4. Závery
Z pohľadu evolučnej farmakológie predstavujú sekundárne metabolity fascinujúcu knižnicu vopred vybraných bioaktívnych zlúčenín so širokou aktivitou voči ľudským bunkám, baktériám, hubám, vírusom a parazitom. Zdá sa, že niektoré SM sú špecifické pre jeden alebo obmedzený počet molekulárnych cieľov (ako sú alkaloidy, srdcové glykozidy) (Tab. 1) keďže väčšina SM, ktoré sú prítomné v extraktoch používaných v bylinnej medicíne (rôzne fenoly, terpenoidy) (Tabuľka 2) sú viaccieľové látky modulujúce aktivitu proteínov, nukleových kyselín a biomembrán menej špecifickým spôsobom (obr. 1,Obrázok 2aObrázok 3). Niektoré SM ovplyvňujú nervový systém zvierat a niekoľko z nich sa používalo a stále používa ako stimulanty, látky meniace myseľ a halucinogénne drogy.
Avšak aj bioaktivity viaccieľových liečiv možno opísať z hľadiska farmakológie a biochémie. Predstavujú tak racionálne lieky, ktoré možno použiť na liečbu širokého spektra zdravotných porúch, chorôb a infekcií. Zdá sa, že niektoré SM extraktu môžu interagovať synergickým spôsobom, čo by zosilnilo ich bioaktivitu. Toto je fascinujúca téma, ktorá by mala pritiahnuť väčšiu pozornosť farmakológov.
Fytoterapia bola a je stále využívaná v mnohých krajinách sveta. V prípade mnohých zdravotných stavov a infekcií predstavuje nákladovo efektívnu a nízkorizikovú alternatívu k syntetickým liekom, ktoré často vykazujú široké spektrum závažných vedľajších účinkov.
Pomocou nových nástrojov molekulárnej bunkovej biológie, genetiky, imunológie a NGS je možné podrobnejšie a presnejšie študovať mnohé bioaktivity SM. Je dôležité, aby fytochemici nielen izolovali SM a opísali ich chemické štruktúry, ale aby tiež študovali ich biologické aktivity samostatne alebo v kombináciách. Aby sme mohli preložiť zistenia z rôznych laboratórií, potrebujeme klinické skúšky na potvrdenie účinnosti rastlinných drog a ich uvedenie na trh ako lieky založené na dôkazoch.
Poďakovanie
Konflikt záujmov
Žiadny konflikt záujmov.
